만성 비부비동염은 크게 외재형(phenotype)과 내재형(endotype) 두 가지로 나뉘며, 현재는 부비동염의 표면적 모습 뿐 아니라 병리조직학적으로 분류가 이루어진 내재형에 주목하고 있다[1,2]. 이는 내재형에 따른 분류가 만성 비부비동염의 치료와 예후를 결정하기 때문으로 내재형은 크게 호산구성 비용(eosinophilic polyp, EP)과 비호산구성 비용(noneosinophilic polyp, non-EP)으로 나뉘고 있다[3].

호산구성 비용의 경우 서양에서 주로 많이 발병하며 만성 부비동염에서 비용을 동반할 경우 최대 80%에 달하는 비율로 나타나고 있다[4-6]. 호산구성 비용은 재발이 잦으며 치료 이후의 예후가 좋지 않아 내재형으로 분류될 경우 갖게 되는 그 의미가 크다고 할 수 있다. 하지만 이러한 연구는 주로 서구권 국가에서 이루어진 것으로, 아시아권에서 연구한 논문에 따르면 아시아인들의 비용의 경우 비용조직에서 호중구(neutrophil)가 많이 보이는 특징이 있었으며 이는 서양인들과의 차이점이라고 하였다[7,8]. 이후 동양인에서 비용종의 내재형에 대한 다양한 기준을 찾는 연구 및 호중구성 비용(neutrophlic polyp, NP)에 대한 연구들이 진행되었고, Ikeda 등[9]은 hematoxylin and eosin (H&E) 염색을 한 상태에서 neutrophil ＞20/high-power field (HPF)일 때 호중구성 비용으로 정의하였다. 본 연구에서는 본원에서 선행으로 연구한 결과에 따라 human neutrophil elastase (HNE) 염색 상태에서 neutrophil＞20/HPF를 기준으로 호중구성 비용을 정의하였다[10].

호산구성 비용에서 cut off value는 다양한데 Kim 등[8]이 사용한 eosinophil＞5/HPF, Ikeda 등[9]이 사용한 eosinophil＞100/HPF 등이 있으며 본 연구에서는 Nakayama 등[11]이 사용한 eosinophil＞70/HPF를 기준으로 호산구성 비용을 정의하였다.

만성 부비동염에서 내재형에 따른 분류는 크게 호산구성 비용과 비호산구성 비용으로 나누어진다. 호산구성 비용의 경우 일반적으로 주관적 증상이 심하면서 치료에 반응이 떨어지는 것으로 알려져 있으며, Th2 면역 반응에 의하여 활성화되는 여러 전구물질에 의해 일련의 염증반응이 일어나 천식, 아스피린 과민성과도 연관성이 있음이 밝혀져 있다[15-17]. 임상적으로 호산구성 비용의 유무를 밝혀내는 것은 치료의 방향성을 결정하는 것에도 큰 영향을 끼친다고 할 수 있으나, 위의 연구들은 서구권에서 백인들을 주로 대상으로 시행한 연구로 임상 양상이 아시아인과 정확하게 일치하지 않는 문제가 있다. 아시아권에서 진행한 논문들에서는 특히 Th1/Th17과 같은 기존과는 다른 면역반응이 매개되는 모습을 보여 Ikeda 등[9]은 Th17과 연관성이 있는 호중구성 비용종의 중요성을 대두하여 비부비동염의 분류에서 호산구수 ＞100 eosionphil/HPF 및 호중구수 ＞20 neutrophil/HPF를 기준점으로 세워 호산구성, 호중구성, 비호산구-호중구성으로 subgroup을 새로이 제시한 바 있다. 또한 최근에는 호중구성 비용의 경우 interleukin-36R pathway에 의해 호중구성 염증 반응이 활성화 되며 경구용 스테로이드 치료에 저항성을 보이는 등 호중구성 비용만으로도 부비동염 치료에 예후가 좋지 못한 경우를 보일 수 있음이 밝혀졌다[18]. 따라서 본 연구에서는 아시아인에서 호중구성 비용이 갖는 임상적 중요성을 보고자 Nakayama 등[11]이 사용한 H&E 염색에서 호산구수 ＞70 eosinophil/HPF 및 본원에서 연구한[10] HNE 염색 상태에서 호중구수 ＞20 neutrophil/HPF을 기준으로 환자군을 호산구 그룹(EP), 호중구 그룹(NP), 호산구-호중구 그룹(EP+NP), 비호산구-비호중구 그룹(nonEP+nonNP)으로 분류하였다.

네 가지 그룹에서 임상인자인 평균 나이, 남성과 여성의 비율, 수술 후 추적 관찰 기간, 흡연유무, 천식 유무, aspirin 과민성 유무, 알레르기 skin test 양성 유무, 혈액 내 total IgE 수치, 혈액 내 eosinophil 수치, 수술 전 비부비동 컴퓨터단층촬영 점수화(L-M score)를 살펴보았다(Table 1). 천식 유무, 아스피린 과민성 호흡기질환(AERD) 유무, 말초 혈액 내 eosinophil 분율 수치에서 호산구-호중구 그룹(EP+NP) 및 호산구 그룹(EP)이 호중구 그룹(NP), 비호산구-비호중구 그룹(nonEP+nonNP) 보다 유의미하게 높은 수치를 기록하였다. 천식과 호산구성 비부비동염의 연관성은 IL-5를 이용하는 Th2 면역에 의해 서로 연관됨이 잘 알려져 있으며[19,20], Fan 등[21]이 시행한 중국 논문에 따르면 중국인의 비부비동염에서 천식이 동반되는 경우는 2%-3% 정도로 보고되고 있다. 반면, 본 연구에서는 총 207명 중 19명이 천식으로 나타나 9% 정도로 나타났으며 이는 Kim 등[22]이 진행한 한국인의 호산구성 비용 비율이 17년 사이 24%에서 50% 정도로 증가함으로 같이 천식의 유병율 또한 같이 증가한 것으로 생각된다. AERD의 경우 Steinke 등[23]에 의해 interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13 pathway를 호산구성 비용과 같이 공유함으로 호산구가 포함된 그룹에서 AERD가 높게 나타날 수 있음이 본 연구에서도 확인되었다. 말초 혈액 내 호산구 증다증 역시 호산구성 비용의 특징 중 하나로 본 연구 결과에서도 기존과 동일하게 호산구성 그룹에서 유의미하게 높은 혈중 호산구 수치를 보여주었다[24,25]. 다만 말초 혈액 내 total IgE 의 경우 본 연구에서는 네 가지 그룹과 어떠한 연관성을 보여 주지 않았는데, 이는 IgE의 생성이 혈액 수치를 전반적으로 관장하는 골수나 임파선에서 만들어진 것이 아니라 비부비동의 점막에서 발생하는 국소적인 반응으로 논문마다 논란이 있지만 local IgE level이 반드시 systemic IgE level의 상승을 보여주지 않는다는 의견과 일치한다[26]. 수술 전 L-M score의 경우 네 가지 그룹과는 연관성이 없는 것으로 나타났다. 원인을 생각해 보자면, Japanese Epidemiological Survey of Refractory Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis (JESREC) score의 경우에는 사골동의 shadow가 상악동의 shadow 보다 높을 때 scoring을 하여 eosinophilic rhinosinusitis를 의심하게 된다. 이는 명확한 이유는 나타나 있지 않지만 비강 내부에서 하비갑개와 비강 내 구상돌기(uncinate process)가 다른 비강 내 부위에 비해 plasminogen activator와 면역반응 molecule의 구성이 비약적으로 높게 구성되어 있어 비용종을 형성하는 데 큰 기여를 한다고 보기 때문이며[27,28], 본 연구에서는 이를 고려하지 않고 기존의 고식적인 L-M scoring system을 이용함으로 비용종의 형성과는 무관하게 결과가 나타나게 된 것으로 생각된다.

비내시경 소견의 경우 L-K score를 이용하였으며, 수술 전(pre op), 후(post op), 전에서 후를 뺀 값(delta)을 네 개의 그룹에 대입하여 측정하였다. 우선, L-K score 비용종 값(L-K polyp score)만 살펴 보았을 때, 수술 후(post op)에서는 호중 구성 그룹(NP)과 비호산구성-비호중구성 그룹(nonEP+nonNP) 간을 제외하고 모두 유의미한 차이가 측정되었다(p＜0.05). EP+NP, EP, NP, nonEP+nonNP 그룹 순서로 갈수록 비용종이 수술 이후 재발이 잘되지 않는 경향을 보이고 있으며 호산구-호중구성 그룹(EP+ NP)이 호산구(EP) 단독으로 이루어진 그룹보다도 비용의 재발이 높게 나타남으로 이는 호산구성만으로 이루어진 그룹보다 호중구와 호산구가 모두 존재하는 비용이 예후가 나쁘다는 것을 의미한다. 이는 기존의 Kim 등[29]이 연구한 호중구가 동반된 비용종이 예후가 나쁜 것과 연관지을 수 있겠다.

L-K total score의 delta 값의 경우에도 호중구성 그룹(NP)과 비호산구-비호중구 그룹(nonEP+nonNP) 간을 제외하고 모두 유의미한 차이를 나타내었다(p＜0.05). EP+NP, EP, NP, nonEP+nonNP로 갈수록 높은 L-K score total의 delta 값이 나타나는 경향성을 보이며, 마찬가지로 호산구-호중구 그룹(EP+NP)이 호산구 그룹(EP)보다 낮은 delta 값을 유의미하게 보여(p＜0.05) 호산구-호중구 그룹(EP+NP)이 호산구 그룹(EP)에 비해 수술 이후 불량한 예후를 나타내는 것으로 드러났다(Fig. 3).

SNOT-22를 이용한 주관적 증상에 대한 검사 결과는 네 그룹간 차이가 없었으며(Fig. 4), 이는 환자가 느끼는 개인의 증상이 각각 다를 수 있으며 반드시 객관적 임상평가와 일치하지 않을 수 있음을 보여주었다.

Kaplan-Meire를 이용한 그룹별 비용종의 재발율을 보면, EP+NP, EP, nonEP+nonNP, NP의 순서로 갈수록 재발이 잘 되지 않음을 나타내고 있다(p＜0.01) (Fig. 5). 호산구 단독보다 호산구와 호중구가 같이 있는 비용 그룹에서 재발이 잦은 것은 기존의 연구와 일치하나, 호중구 단독의 경우에는 비용종의 재발율이 낮게 나타나 있다. 그러나 최근 연구에는 호중구성 비용의 치료법인 Th1/Th17 targeting 치료법이 내성이 있는 비용종 치료에 효과를 줄 수 있다고 할만큼 호중구성 비용의 중요성이 커지고 있어[30], 호중구 단독의 비용에서도 지속적인 추적 관찰과 대상인원 확대를 통해 더 많은 연구가 진행되어야 할 것이다. 또한, 환자들마다 L-K score 및 SNOT-22의 수술 전, 후 추적관찰 기간이 서로 달라 결과값에 영향을 미칠 수 있어 이 점을 보완한 추가연구의 필요성이 제기된다.

본원에서는 아시아인에게 많이 발생하는 호중구성 비용종에 대해 염색법과 더불어 그 정의를 내리고[10] 이를 바탕으로 비용종의 내재형을 네 가지 그룹으로 분류하여 그 예후 및 특징을 연구해 보았다. 호산구성 비용종(EP)에 비해 호산구+호중구성 비용종(EP+NP)의 수술적 치료 이후 예후가 불량함을 확인할 수 있었으며, 단순히 호산구만 가지고 환자를 분류할 것이 아니라 호중구성 비용을 환자의 예후에 고려해야 될 것이며, 추후 호중구성 단독 비용에 대한 병태생리와 치료법에 대한 폭넓은 연구가 필요하다고 생각된다.