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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1999;42(6): 714-719. |
| Functional Changes of Interleukin-4 and Interferon-gamma of Peripheral Blood and Nasal Mucosa after Immunotherapy in Patients with Perennial Allergic Rhinitis. |
| Seung Geun Yeo, Joong Saeng Cho, Young Wan Jin, Chang Il Cha, Ki Ju Kim, Kyung You Park |
1Department of Otolaryngology, EulJi School of Medicine, Daegeon, Korea.
2Department of Otolaryngology, College of Medicine, Kyung Hee University, Seoul, Korea. |
| 면역요법이 비점막 및 말초혈액 단핵구의 Interleukin-4와 Interferon-γ 생산에 미치는 영향 |
| 여승근1 · 조중생2 · 진영완2 · 차창일2 · 김기주1 · 박경유1 |
| 을지의과대학 이비인후과학교실1;경희대학교 의과대학 이비인후과학교실2; |
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| 주제어:
알레르기성 비염ㆍ면역요법ㆍInterleukin-4ㆍInterferon-γ. |
| ABSTRACT |
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
Immunologic changes of immunotherapy can include reduced allergenstimulated mononuclear cells prolifer-ation and lymphokine production and the generation of allergic-specfic suppressor T cells.
The changes and the relationships of the mononuclear cells between the peripheral blood and the nasal mucosa are still unclear during immunotherapy. The purpose of this study was to evaluate the functional changes of the mononuclear cells in peripheral blood and the nasal mucosa following immunotherapy.
MATERIALS AND METHODS:
We collected the mononuclear cells from the peripheral blood and the nasal mucosa in 25 patients who had received immunotherapy and 10 patients without any treatment. All of the patients were sensitive to house dust mites. And 5 healthy subjects were used as a control. The mononuclear cells were incubated with antigen or phytohemaglutinin (PHA) for 48 hours. And productions of Interleukin-4 and Interferon-gamma were measured in supernatants by ELISA. On the peripheral mononuclear cells stimulated by antigens, the production of Inter-leukin-4 was dominant in the non-treated allergic group and there were no differences of the productions in the group of immunotherapy and healthy control group. Similar findings of Interleukin-4 production were seen on mononuclear cells from the nasal mucosa. And there were no differences of Interferon-gamma production in the nontreated and control group. However the immunotherapy group showed more Interferon-gamma production than those 2 groups in mononuclear cells from both sites.
CONCLUSION:
These findings suggests that immunotherapy can change the function of mononuclear cells from the peripheral blood as well as the nasal mucosa. |
| Keywords:
Allergic rhinitisㆍImmunotherapyㆍInterleukin-4ㆍInterferon-gamma |
서론
알레르기성 비염의 발병에는 항원에 대한 면역 감수성과 항원의 지속적이거나 반복적인 노출이 필요하다. 사람의 비점막은 미량의 항원에 노출되어있는데 이러한 항원은 비점막에 존재하는 항원제시세포내에서 항원처리과정을 거친다. Th0세포의 항원특이성 수용체가 항원제시세포의 MHC(주요조직적합복합체) class Ⅱ분자에 의하여 표현된 항원 펩티드를 인식하게 되는데 이 인식과정에서 CD4분자와 MHC class Ⅱ분자, CD28과 B7, 다른 수용체와 리간드 사이의 결합을 통하여 Th0임파구는 Th1임파구와 Th2임파구로 분화된다. Th1 세포는 대식세포를 활성화 시키고 육아종 형성을 촉진 시키는 반면 Th2 세포는 아토피, IgE 생산 촉진, 비만세포와 호산구 생산을 유도한다.1)
현재까지 알려진 알레르기성 비염의 치료는 크게 회피요법, 약물요법 그리고 면역요법으로 대별되고, 이중 면역요법은 장기간 관해를 지속시키는 치료법으로 현재 이용되고있다. 면역치료후 체내에서 관찰되는 면역반응의 변화에 대해 과거부터 혈중 특이 IgE 항체반응이 감소하는 반면, 특이 IgG혹은 IgG4치의 증가현상은 차단항체로의 IgG4의 역할을 강조하였다.2) 그러나 최근의 연구 결과들은 면역요법으로 비강상피에서 비만세포의감소, 비만세포/호염기구와 관련된 mediator의 감소, 비강으로의 호산구이동 감소뿐 아니라 “effector mechanisms” 특히, IgE 의존성 mediator 분비와 조직 호산구증다증은 면역요법에 의해 간접적으로 영향을 받을 수 있는데 이는 결과적으로 T임파구 혹은 cytokine 생산에 변화를 유도하게 된다.2) Th1형 세포에서 생산되는 Interferon-γ는 IgG 우위의 면역반응을 자극하여 알레르기 반응을 줄이고 반대로 Th2형 세포에서 생산되는 Interleukin-4는 IgE 생산을 자극하여 알레르기 반응을 유발 시키게된다.2)3) 1996년 Durham의 Th1 스위치 이론에 의하면 성공적인 면역치료후 Th2에서 Th1 세포로의 면역반응 이동을 보고하였고,2) 이후 연구에서도 면역요법 후에 말초혈액에서 항원 특이성 CD4＋ 세포에 의해 IL-4 생산이 감소되고 Interferon-γ 생산 증가를 보고하고 있다. 즉 Th1형과 Th2형 cytokine의 생산 사이에는 상호 길항작용이 관찰된다.2)3)
이에 저자들은 면역치료의 작용기전을 알아보기 위하여 집먼지 진드기에 대해 양성반응을 보인 25명의 환자들을 대상으로 5년이상 면역요법을 시행한 후 만족한 증상호전 및 치료효과를 보인 환자에서 면역치료가 단핵구에 미치는 영향을 조사하여 보았다.
대상 및 방법
대상
대상은 3군으로 분류하였다. 제1군은 면역치료군으로 피부반응검사, 혈청검사 및 비유발 반응검사등의 알레르기 검사에서 집먼지 진드기에 양성반응을 보인 환자로 본항원으로 5년 이상 면역요법을 시행받은 25명을 대상으로 하였다. 면역치료는 집먼지진드기(TORII, Tokyo, Japan)를 최저농도 1：1,000,000 최저용량 0.03 cc를 상박에 피하주사하기 시작하여 용량을 0.30 cc까지 늘리고, 농도를 1：1,000,000 1：10,000 1：1,000 1：100 1：10으로 올릴때마다 각각의 농도에 따라 용량을 0.03 cc에서 0.30 cc까지 증량시켰다. 이후로는 원액을 주사하였다. 주사는 처음 3개월간은 1주에 2번, 3∼6개월은 1주에 1번, 6∼18개월은 1개월에 1번, 18∼24개월은 2개월에 1번, 2년 이후에는 3개월에 한번 외래 내원하여 시행하였다. 이들의 치료전 증상score 4)는 6.3±1.2, 말초혈액의 호산구가 7.4%±4.6, 피부단자검사 또는 Radioallergosorbent 검사에서 항원에 대한 반응이 강양성이거나 양성이었고 치료후 증상score는 1.8 ±1.7, 말초혈액의 호산구가 1.9%±2.1, 피부단자검사 또는 Radioallergosorbent 검사에서 항원에 대한 반응이 감소되거나 소실되었다. 제2군은 비치료군으로 집먼지 진드기에 양성반응을 나타냈지만 1개월간 어떤 치료도 받지않은 10명의 환자들로 이들의 치료전 증상score는 6.9±2.4, 말초혈액의 호산구가 6.7%±3.8, 피부단자검사 또는 Radioallergosorbent 검사에서 항원에 대한 반응이 강양성이거나 양성이었고, 제3군은 대조군으로 각종 알레르기 검사로 알레르기성 비염이 증명되지 않은 환자 5명을 대상으로 하였다. 이들 3개군의 모든 대상에서 말초혈액과 비점막에서 임파구를 채취하여 다음과 같은 실험을 하였다.
단핵구채취
말초혈액
말초혈액의 단핵구는 말초혈액 20 ml를 채취한 후 동량의 인산완충증류수와 10 ml의 Ficoll-Hypaque를 혼합시켜 20℃에서 30분간 2,000 rpm으로 원심분리한 후 분리된 4개의 층중에서 Ficoll-Hypaque 바로 위층의 경계면에서 분리하였다. 이것을 2∼3차례 무혈청인산완층증류수(serum-free phosphate-buffered saline)로 세척, 원심분리하여(1,200 rpm, 10분, 실온) 상청액은 버리고 세포층만 선택한 후 PBS와 섞어 다시 원심분리하였다(900 rpm, 10분, 실온). 그후 상청액을 조심스레 제거하고 세포층만 취하였다. Trypan blue dye exclusion 방법에 의해 세포의 생존도를 검사하여 95% 이상임을 확인하였다.
비점막
조직의 단핵구 채취는 양측의 하비갑개 점막을 채취하여 잘게 썰은후 Hank's balanced salt solution, 0.1% collagenase, 10% FCS 그리고 1% penicillin-streptomycin을 첨가시킨 다음 Ficoll-Hypaque을 혼합시켜 원심분리하여 같은 방법으로 단핵구를 채취하였다.
항원자극
Waymouth media(Waymouth media(Gibco, Grand Island, NY), 2 mM glutamine, 100 μg/ml streptomycin, 100 U/ml penicillin, 10% Fetal bovine serum)를 이용하여 24-well plate에 단핵구를 1.5×10 6/ml되게 평판하였다. 그후 집먼지 진드기(D. farinae. Torii, Tokyo, Japan) 및 phytohemaglutinin(PHA)을 10 μg/ml 농도를 첨가한 후, CO2 배양기에서 37℃ 하에서 48시간 자극하였다. 그후 배양상층액을 회수하였다.
Cytokine 정량
회수한 단핵구의 IL-4는 ELISA를 이용하여 측정하였다. capture antibody로는 polyclonal rabbit antihuman IL-4 Ab(PHARMINGEN, San Diego, CA)를 사용하였고 tracer antibody로는 monoclonal rabbit antihuman IL-4 Ab(PHARMINGEN)를 사용하였다(민감도는 50 pg/ml). IFN-γ는 sandwich ELISA기법을 이용하여 측정하였는데 여기에는 각각의 다른 epitope에 대한 monoclonal antibody를 이용하였다. Capture antibody로는 monoclonal rat antihuman IFN-γ Ab(ENDOGEN, San Diego, CA)를 사용하였고 tracer antibody로 monoclonal rat biotinylated antihuman IFN-γ Ab(ENDOGEN)를 사용하였다(민감도는 0.2 ng/ml).
통계학적 검증
t-검정과 Wilcoxon의 순우합 검정을 이용하였고 유의 수준은 0.05 이하로 정하였다.
결과
IL-4의 분비는 말초혈액에서 PHA 자극시 대조군은 11.25±2.75(pg/ml), 비치료군 52.28±9.59(pg/ml), 면역요법 시행한 군 36.52±2.80(pg/ml)이었으며, 집먼지 진드기 자극시 대조군 9.85±2.12(pg/ml), 비치료군은 121.52±10.28, 면역요법 시행한 군 72.32±4.76로 비치료군에 비해 면역요법을 시행한 군에서 IL-4의 생산이 의미있게 감소하였다(p<0.001)(Table 1). 비점막에서의 값은 PHA 자극시 대조군 4.50±2.10(pg/ml), 비치료군 35.05±6.73, 면역요법 시행한 군 15.78±2.50 이었고, 집먼지 진드기 자극시 대조군 5.30±2.10(pg/ml), 비치료군 65.98±4.98, 면역요법 시행한 군 51.25±4.21로 비 치료군에 비해 면역요법을 시행한 군에서 IL-4 생산이 의미있게 감소하였다(p<0.05)(Table 2).
IFN-γ의 분비는 말초혈액에서 PHA 자극시 대조군 2.30±1.10(pg/ml), 비치료군 14.32±1.26, 면역요법 시행한 군 22.56±4.78이었고, 집먼지 진드기 자극시 대조군 3.10±1.40(pg/ml), 비치료군 10.36±2.31, 면역요법 시행한 군 30.32±4.32로 비치료군에 비해 면역요법을 시행한 군에서 Interferon-γ의 생산이 의미있게 증가하였다(p<0.05)(Table 3). 비점막에서의 값은 PHA 자극시 대조군 2.00±1.10(pg/ml), 비치료군 9.58±2.75, 면역요법 시행한 군 15.75±1.25이었고, 집먼지 진드기 자극시 대조군 2.50±1.80(pg/ml), 비치료군 7.65±8.35, 면역요법 시행한 군 12.73±2.53로 비치료군에 비해 면역요법을 시행한 군에서 INF-γ의 생산이 의미있게 증가하였다(p<0.05)(Table 4).
따라서, 면역요법을 시행한 군은 면역요법을 시행하지 않은 알러지군과 대조군에 비해 비점막 및 말초혈액에서 채취한 임파구에 대한 IL-4 생성은 감소되고 INF-γ 생산은 증가한 소견을 나타냈다.
고찰
Th2형 세포에서 분비되는 IL-4는 IgE 합성, Th2형 세포의 발생 및 알레르기 질환에서 염증반응의 지속 등의 주된 역할을 한다. 최근 recombinant IL-4는 말초혈액의 단핵세포, 편도 혹은 비장 세포들에 의해 IgE와 IgG4를 합성한다고 증명되고 있다.4) IgE를 생산하는데는 IL-4가 최적이하의 농도만 존재한다면 IL-5나 s-CD 23에 의해서도 유도될 수 있으나 IL-5나 s-CD 23 단독으로는 IgE를 효과적으로 합성하지는 못한다.5) Yang6)과 Claassen7)은 자발적 IgE 합성은 IL-4 에 의하여 이루어지며 쥐과에서 IL-4는 IgE switch 유도 인자로써의 역할을 하는데 사람에서도 IL-4가 IgE를 switching 할 수 있음을 보고 하였다. Rousset 등5)은 약 1/3정도에서 인체 B세포가 IL-4와 CD4＋ T세포에 의해 제공되는 contact-mediated signal에 의해 IgE를 직접 switch 할 수 있다 하였다. 이런 결과는 환자의 말초혈액의 단핵세포가 여전히 IgE을 생산하는 세포로 switch 할 수 있는 B세포를 갖고 있음을 시사하고 있다.
Th1형 세포에서 분비되는 IFN-γ는 제1형 Interferon과 같은 항바이러스 작용을 가질 뿐 아니라 세포표면 IFN-γ 수용체에 결합하여 여러가지 중요한 면역조절 기능을 나타낸다. IFN-γ는 IL-1과 IL-2 합성을 자극하고 B세포의 항체분비를 항진시키며 특히 IgG2a로 클라스교체를 항진시킨다. 또한 IL-4 작용과 길항작용을 보여 IL-4에 의한 IgE 생성을 억제한다.5)
IL-4와 IFN-γ에 대하여 많은 연구가 있음에도 저자들에 따라 알레르기 반응시 IL-4와 IFN-γ 생산에 서로 다른 결과를 보고하고 있다. IFN-γ 생산은 Romagni,8) Paganelli,9) Tang,10) Quint11)은 정상, Grewe12)은 증가, Byron,13) Chan,14) Jujo,15) Rousset5)은 감소함을 그리고 IL-4생산은 Quint11)와 Pouw16)가 변화없음을 Rousset,5) Romagnani,8) Jujo,15) Pene17)는 증가함을 보고하였다. 본 연구에서는 IFN-γ와 IL-4 모두 증가하였지만 IL-4의 값이 현저히 증가하였다. 이런 현상은 저자들에 따라 대상으로한 질환이 달랐으며 각각의 질환 즉, 알레르기성 비염혹은 아토피성 피부염이 같은 알레르기 질환으로 분명한 과민반응 상태이긴 하지만 각각의 질환에 따른 유발요인이 다르기 때문이다. 하지만 같은 질환의 연구임에도 연구자에 따라 다른 결과가 나오는 이유는 많은 연구들이 매우 적은 수의 환자를 대상으로 하였고 이런 소수의 T세포 클론으로부터 나온 값으로 전체 항원특이성 T세포 목록에 추정하여 해석하였으며, 또 주요조직적합체를 대신하여 비생리학적 자극물질등을 사용하였기 때문으로 보고 있다. 그리고 Tang 등10)의 연구에서와 같이 중증의 아토피군에 비해 경증의 아토피군에서 IL-4과 IFN-γ 생산에 큰 변화가 없었고, 또 IL-4와 IFN-γ의 비율 역시 대조군에 비해 의미있는 차이를 보이지 않았는데 이런 현상같이 질병의 존재유무 그 자체보다는 아토피 상태의 경중에 따라 IL-4와 IFN-γ 생산에 차이가 있을 수 있는 것도 다른 연구결과가 나오는 요인으로 작용하리라 본다.
이런 알레르기성 질환에 면역요법이 도입되어 비교적 효과적인 치료결과를 보여왔지만 아직 확실한 기전은 밝혀지지 않고 있는 실정이다. 면역치료후 체내에서 관찰되는 면역반응의 변화에 대해 과거부터 혈중 특이 IgE 항체반응이 감소하고, 특이 IgG 혹은 IgG4치의 증가하는 현상이 관찰되어 차단항체로써의 IgG4의 역할을 강조하였다.2) 최근에는 면역요법후에 anti-isotypic Ab(항 IgE)의 변화도 관찰되고 있어 차단항체 이론만으로는 면역요법기전 전부를 설명할 수는 없는 실정이다. 일부 저자들은 항원 특이성 IgG와 임상양상간에 연관성이 있다고도 하지만 대다수의 연구에서는 혈청 IgG, IgE 그리고 항 IgE의 변화와 임상양상간에 연관성이 없다고 보고하고 있다.1)4)5) 최근에 면역요법은 항원에 의해 유도되는 호염구 히스타민의 유리를 감소시키며 단핵세포들로 부터 생산되는 히스타민 유리인자의 생산감소를 유발한다고 보고되었다. 또한 비강상피에서 metachromatic cell(비만 세포로 추정) 감소, 비만세포/호염기구와 관련된 mediator의 감소2) 그리고 비강으로의 호산구 이동 감소,2) 항원에 의해 유도된 T세포 증식반응 감소,3) 항원특이성 CD8＋ 임파구의 증가3) 그리고 고농도의 항원에 의해 내성이 유도되어 CD25, HLA-DR 그리고 IFN-γ 생산 증가3)에 의해 지속적인 임상양상의 호전뿐만 아니라 Th2에서 Th1 세포로의 면역반응이동등을 보고하고 있다.2)3)
Ohashi등4)의 연구에서는 알레르기성 비염환자의 혈청 IL-4수치는 항 알레르기 약물요법에는 감소하지 않았지만 면역요법후에는 의미있는 감소를 나타냈다. 이런 IL-4의 감소 비율은 장기간 면역요법을 시행한 후 측정한 특이 IgE 항체를 의미있게 감소시켰지만 특이 IgE 항체의 감소가 임상 양상의 호전을 의미하지는 않았다. 반면에 혈청 IL-4의 감소비율은 재채기, 비루, 코막힘의 3대증상 score를 감소시키는 것과 연관성이 있었다. 이런 결과를 통해 장기간의(평균 8.6년) 면역요법이 T세포 cytokine을 변화시키고 IL-4의 감소가 특이 IgE 항체 생산뿐만 아니라 염증 세포 반응에도 어떤 조절효과를 나타내어 알레르기성 비염 환자에서 증상 완화를 유도한다고 보고하였다. 본 연구에서도 면역요법후 알레르기성 비염 환자군의 말초혈액 및 비점막의 단핵구에서 IL-4의 값이 의미있게 감소하였다.
면역요법후의 IFN-γ를 보면 Coffman18)과 Carty19)는 쥐과 모델 실험에서 lipopolysaccharide에 의해 활성화 되기전 단계의 B세포에 의해 생산되는 IgE는 IFN-γ에 의해 억제됨을 보고하였으며 이런 IFN-γ는 알레르기성 질환의 치료에 적용되기도 하였다. King등20)은 IFN-γ을 투여하여 혈청 IgE의 수치가 감소함을 보고하였고 Rousset등5)은 IFN-γ와 IFN-α가 혈청 IgE가 높아진 환자의 치료에 이용될 수 있다고 보고 습진을 갖고 있는 고 IgE 증후군 환자에서 Interferon을 4주간 투여하여 혈청 IgE 수치를 50% 감소시켰고 습진의 증상을 완전히 호전시키는 결과를 보고하기도 하였다. Durham등2)은 grass pollen에 대한 알레르기성 비염환자를 대상으로 면역요법 시행후에 조기 및 후기 비반응 감소를 보고하였다. 항원에 의해 유발되는 비반응 발현의 억제는 CD4＋ T임파구 및 활성화된 호산구(EG2＋)가 비점막으로의 침투 감소때문이고 IFN-γ에 대한 표현 mRNA의 의미있는 증가는 면역요법을 실행한 군에서만 관찰되어졌다.2) 본 연구에서도 면역요법을 시행한 군에서 IFN-γ의 값이 의미있게 증가하였으며 환자자신들도 만족할만한 증상호전을 인정하였다. IFN-γ 증가와 환자의 증상과 약물요구 사이의 반비례 관계는 면역요법에 의해 유도되는 Th1 반응이 수동적이라기 보다는 보다 적극적인 방어기전임을 시사한다. 국소 IFN-γ 생산의 증가와 함께 Th1형 세포의 국소적 축척은 IgE에 대한 IL-4의 영향에 길항적 효과를 나타내어 즉, Th1형과 Th2형 cytokine의 생산 사이에는 상호적 길항작용이 관찰된다. 따라서 성공적인 면역요법은 비점막에서 Th2형 cytokine의 효과를 감소 조절시켜 Th1형 T임파구 반응을 증진시킴으로써 IFN-γ가 의미있게 증가하여 국소 IgE와 조직 호산구증다증을 억제하게된다.2)3)
비록 임상적, 윤리적인 문제로 면역요법과정중 용량 및 면역요법기간에 따른 cytokine 변화에 대해 연구하지는 못했지만 저자들의 연구에서도 알레르기성 비염환자중 면역요법을 시행한 군과 시행하지 않은 군에서 말초혈액과 비점막에서의 Th1형 cytokine인 IFN-γ와 Th2형 cytokine인 IL-4를 비교하여 장기간의 면역요법을 시행한 군은 면역요법을 시행하지 않은 알러지군과 대조군에 비해 비점막 및 말초혈액에서 IL-4 생산은 감소되고 IFN-γ 생산은 증가한 소견을 보였다. 이는 현재 대두되고 있는 면역요법 기전에서 Th1 switching 이론과 같은 소견이었으며, 또한 본 실험은 말초혈액 및 비점막에서 채취한 임파구로 동적인 실험을 한 결과로 말초혈액 임파구에 미치는 소견이 비점막 임파구에도 영향을 준 것으로 사료되었다.
결론
집먼지 진드기에대한 알레르기성비염 환자에 있어서 면역요법을 시행한 군은 면역요법을 시행하지 않은 알레르기군과 대조군에 비해 비점막 및 말초혈액에서 채취한 단핵구에 대한 생체외 실험상 항원투여시 IL-4 생산은 감소되고 IFN-γ 생산은 증가한 소견을 보였다. 이런 소견으로 알레르기성 비염에 있어서 면역요법이 Th2 계통의 cytokine을 억제시키고, Th1 계통의 cytokine 생산을 촉진시킴을 알수 있었고 이러한 변화를 말초 단핵구 뿐 아니라 비점막 단핵구에서까지 나타나 면역요법이 전신 및 국소 단핵구에 영향을 줄수 있음을 시사하였다.
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