서     론

   뇌간의 전정신경핵은 말초 전정기관에서 중추로 전달된 정보를 종합하여 자율반사를 일으켜 신체의 균형을 유지한다.¹⁾ 신체의 균형은 전정기관에서 오는 구심성 감각정보 뿐 아니라, 시각과 고유수용체(somatosensory proprioception)의 감각정보를 종합하여 공간과 주변 환경의 변화를 감지하여 이루어진다. 편측 전정기능이 손상되면 신체는 균형을 잃고 자발안진이나 두부편위 같은 전정증상이 발생하나 시간이 경과함에 따라 자연적으로 회복되는 전정보상(vestibular compensation)이 나타나며, 이러한 전정보상은 전정중추기관 뿐 아니라 시각과 고유수용체의 영향을 받아 이루어진다. 전정기능이 손상되면 전정핵에서 정지전위(resting activity)가 소실되는데 정지전위의 회복이 전정보상의 과정에서 볼 수 있는 특징적인 전기생리적 소견이다.
   전정보상에 관여하는 기전은 현재까지 명확히 밝혀지지 않았으나 편측 전정기능의 손상 뒤에 관찰한 전기생리학적 검사 결과 손상된 말초전정신경에서는 정지전위가 관찰되지 않으나, 전정신경의 세포체가 위치하는 신경절(Scapa's ganglion)에서는 많은 수의 뉴우런(neuron)이 남아 있고,²⁾ 전정신경핵이나 양측 전정신경핵을 연결하는 교차연결 뉴우런(commissural neuron)에서는 25%의 연접소포(synaptic vesicle)가 존재한다는 보고³⁾로 보아 편측 전정기능 손상 후 구심성 정보가 중추신경계 내로 전달됨을 알 수 있다. 전정기능의 조속한 회복을 위하여서는 전정 자극과 아울러 시각과 고유수용체를 통한 감각정보의 입력이 중추신경계로 전달되어야 한다.
   전정신경핵 중 내측 전정신경핵(medial vestibular nucleus)에서 자발안진이 소실되는 시기와 일치하여 정지전위가 자발적으로 증가하는 것으로 보아 내측 전정신경핵이 편측 전정기능 손상 후 전정 보상작용에 중추적 기능을 담당한다고 생각되고 있다.⁴⁾⁵⁾ 
   전정신경핵의 활성화를 측정하는 방법으로 전기생리학적 검사법들이 많이 이용되고 있으나, 최근 immediate early genes(IEGs)이 외부자극을 받은 후 자극에 반응하기 위하여 신경세포에서 발현된다는 사실이 밝혀지면서 신경활성의 표지자로 많이 이용되고 있다.^6-9) 특히 전기자극 후에 실험 동물의 뇌조직에서 c-fos mRNA가 발현되었다는 Morgan 등¹⁰⁾의 보고 이래 Fos 단백질의 발현은 중추신경계의 신경전달 체계를 연구하는 신경활성을 나타내는 표지자로 많이 이용되고 있다.^11-14) 
   이 연구에서는 편측 전정기능의 손상 후 시각과 고유수용기체를 통한 구심성 정보가 손상된 뇌간의 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA의 발현에 미치는 영향을 알아보고자 흰쥐에서 편측 전정삭개술을 시행한 뒤 구심성 감각정보를 차단한 군과 유지한 군 사이에서 c-fos mRNA 발현 양상을 in situ hybridization을 이용하여 비교하였다.

재료 및 방법

실험동물 준비

   실험 동물은 체중 150 g에서 200 g 사이의 Sprague-Dawley계 수컷 흰쥐 24마리를 사용하였다. 체중 100 g 당 0.25 mg의 펜토바비탈(Entobar^®, 한림제약)로 마취한 후 수술현미경하에서 고막과 이소골, 등골판을 차례로 제거하고 난원창을 확인한 후 후크와 흡입기를 이용하여 전정내의 말초 전정수용체를 제거하여 전정삭개술을 시행하였다. 마취에서 회복한 실험동물이 균형을 잡지 못하고 좌측으로 회전하는 것을 관찰하여 좌측 전정기능의 상실을 확인하였다. 실험동물 중 12마리는 전정삭개술 후 검판봉합술(tarsorraphy)과 경부 후근신경절절제술(cervical dorsal root ganglionectomy)을 시행하여 시각과 고유감각체를 차단한 군을 제 1 군으로 사용하였고, 제 2 군으로 사용한 12마리는 시각과 고유감각체를 보존시켜 감각정보를 유지한 군으로 사용하여 각각 시술 후 1, 3, 6, 9, 24, 48시간에 2마리씩 희생시켰다. 정상 대조군으로 아무런 처치도 하지않은 2마리를 사용하였다.

In situ hybridization

Ribo-probe의 준비
   실험에 사용할 ribo-probe 제조를 위한 주형 DNA는 2.8 kb의 pIBI30 vector를 이용하여 pstI을 cloning site로 하여 1798­2797 bp 사이에 삽입하여 구성하였다. Linearized된 plasmid를 주형으로 T3 RNA polymerase와 [³⁵S]로 표지된 UTP(Dupont, 1300 Ci/mM 이상)를 반응시켜 in vitro transcription을 이용하여 anti-sense를 준비하였다. 반응계는 0.1 M dithiothreitol(DTT)과 2.5 mM의 NTP mixture(rGTP/ATP/CTP), 40 unit의 RNAse in-hibitor(RNasin, Promega), 10 mCi [³⁵S]-UTP, 1 μg의 주형 DNA로 구성되며 전체 양을 20 μl로 하여 37°C에서 1시간 동안 반응시켰다. 주형 DNA는 RQ1 DNAse(Promega)로 다시 37°C에서 15분간 가수분해하고 phenol/chlorform/isoamyl alcohol(v/v/v 50：49：1)과 chlorform：isoamyl alcohol(v/v 49：1)로 정제하여 100% 알코올로 침전 시킨 뒤 70% 알코올로 탈수시키고 100 μl의 Tris-EDTA 용액에 용해하여 방사능 활성도를 측정하였다.

실험동물의 절편 제작

   동물을 전처치하고 단두하여 뇌를 적출하여 드라이아이스에서 미리 냉각시킨 isopentan에 10초간 둔 뒤 액체질소에 담가 얼리고, 냉동절편기(Reichert-Jung, Germany)를 이용하여 12 μm 두께의 절편을 얻어 젤라틴 슬라이드에 부착시켰다. 절편의 제작은 제 4 뇌실이 보이기 시작하는 부위에서 시작하여 끝나는 부위까지 절단하여 매 15번째 슬라이드를 선택하여 표본을 제작하였다. 절편을 고정액(4% formaldehyde)에 10분간 고정하고 phosphate buffer saline(PBS)에 두 차례 세척한 뒤 acetylation 용액(0.25% acetic anhydride in 0.1 M triethanolamine-HCl, pH 8.0)에 10분간 처리하였다. 두 배(2×)의 SSC(saline sodium citrate, 0.15 M sodium chloride, 0.015 M sodium citrate)로 두 차례 세척하고 탈수 및 탈지과정(70%, 80%, 95%, 100% ethanol, 100% chlorform, 100%, 95% ethanol)을 거쳐 실온에서 건조시켰다.

In situ hybridization 조직화학법
   [³⁵S]-UTP로 표지된 probe를 hybridization용액(50% formamide, 10% dextran sulfate, 4×SSC, 500 μg/ml denatured salmon sperm DNA, 250 μg/ml yeast tR-NA, 1×denhardts, 100 mM DTT(dithiothreitol)에 2×10 7 cpm/ml 농도로 섞은 뒤 각 슬라이드당 hybridization 용액을 60 μl씩 점적하고, 커버글라스로 덮어 60°C에서 15분간 변성시킨 뒤 원심 분리하여 52°C에서 24시간 동안 hybridization 시켰다.
   반응이 끝난 슬라이드는 네 배(4×) SSC로 실온에서 15 분간 흔들어 세척한 뒤 커버글라스를 떼어내고 동일한 완충액으로 5분씩 4회 세척하였다. 37°C에서 RNAse 완충액(20 μg/ml RNAse, 0.5 M NaCl, 10 mM Tris pH 8.0, 1 mM EDTA pH 8.0)에 30분간 반응시켰다. RNAse로 처리한 다음 실온에서 1 mM DTT가 들어간 2×SSC로 5분씩 2회, 1×SSC, 0.5×SSC로 각 10분간 세척하고 0.1× SSC 60°C에서 30분간 반응시켰다. 반응이 끝난 슬라이드는 0.1×SSC로 가볍게 씻어 1 mM DTT가 들어간 50%, 70% 알코올로 3분씩 세척한 뒤 95%과 100% 알코올을 거쳐 공기 중에 건조시켰다. 이 슬라이드를 β-max hyper-film(Amersham, UK)에 7일간 노출시키고 현상하여 결과를 분석하였다. 자가방사선 필름에서 hybridization signal을 비교하기 위하여 NIH 영상분석 프로그램(release α-6)을 사용하여 배쪽과 등쪽 내측 전정신경핵에서 밀도를 측정하였고, 각각의 측정된 밀도를 다시 뇌간의 백질에서 측정된 밀도로 나누어 밀도비를 구하고 paired t-test를 이용하여 통계 검증을 하였다(Fig. 1).
   자가방사선 현상이 끝난 슬라이드는 세포수준의 발현 정도를 알아보기 위하여 암실에서 LM-1(Amersham, UK) emulsion용액에 dipping하여 2시간 동안 말려 슬라이드 상자에 넣고 봉합하여 ­20°C 냉동고에 21일간 두어 슬라이드를 현상하고, 대조염색을 위하여 0.2% cresyl violet에 1분간 담근 뒤 25%, 50%, 70% 알코올과 0.1% acetic acid가 들어간 70% 알코올에 가볍게 세척하고 95% 알코올에서 1분, 100% 알코올에 1분간 2차례 씻어 xylene에 5분간 둔 뒤 커버글라스를 덮어 광학 현미경으로 관찰하였다.

결     과

자가방사선 필름상 밀도비 측정 성적

   정상 대조군의 전정신경핵에서 측정한 밀도를 백질의 밀도로 나눈 밀도비 값은 1.018에서 1.022 사이였다.
   전정삭개술 후 구심성 감각을 차단한 제 1 군의 배쪽 내측 전정신경핵에서의 밀도비 변화는 손상측에서 시술 1시간에 1.080±0.033으로 1.051±0.021인 건측에 비하여 매우 높게 나타났으나 3시간 이후부터 손상측과 건측 밀도비의 차이가 없었다. 그러나 등쪽 내측전정핵의 밀도비는 건측에서 1시간, 3시간에 손상측보다 높게 유지되어 있다가 6시간과 9시간에 조직에서는 밀도비가 1.043±0.025, 1.037±0.021인 손상측에서 1.076±0.02, 1.053±0.017인 건측에 비하여 현저히 감소하여 양측 밀도비의 차이가 유의하게(p<0.05) 증가되었다가 24시간부터 건측의 밀도비가 감소하여 양쪽 밀도비 차이가 회복되었다.
   시각과 고유수용성 감각을 유지한 제 2 군에서 시술 1시간에 손상측의 배쪽 내측 전정신경핵(ventral portion of medial vestibular nucleus)의 밀도비는 1.074±0.031, 3시간의 밀도비는 1.068±0.022, 6시간 조직에서는 1.058 ±0.021로 말초 전정기관이 유지된 건측(1.046±0.029, 1.044±0.023, 1.036±0.026)에 비하여 증가되어 나타났으며(p<0.05) 밀도비의 불균형이 시술 9시간 조직에서는 손상측 0.997±0.029, 건측 1.032±0.025로 감소하여 양측의 차이가 없어졌고, 24시간과 48시간에 조직에서도 손상측과 건측 밀도비의 차이가 없었다.
   등쪽 내측 전정신경핵의 밀도비의 변화는 손상측이 시술 1시간, 3시간, 6시간, 9시간에 각각 1.085±0.024, 1.078±0.028, 1.064±0.021, 1.042±0.018이었고 건측에서는 1.104±0.025, 1.086±0.024, 1.036±0.019, 1.027±0.026으로 손상측에서의 밀도비가 9시간까지 증가되었으며 24시간과 48시간 조직에서는 손상측과 건측 밀도비의 차이가 없었다(Table 1, Fig. 2).

광학 현미경 관찰 성적

   전정삭개술 후 구심성 감각을 차단한 제 1 군에서는 손상측에서 시술 6시간, 9시간 조직에서도 건측 등쪽 내측 전정신경핵에서 신호가 손상측에 비하여 많이 발현되다가 24시간 조직에서 손상측과 비슷한 발현량을 보였으며 48시간 조직에서는 발현량이 미세하였다(Fig. 3).
   광학 현미경으로 관찰한 결과 신경세포 중 주로 중간 크기의 핵을 갖는 신경세포에서 신호가 관찰되었으며 작은 신경세포에서는 관찰되지 않았다. c-fos mRNA 신호는 밀도 측정의 결과와 동일하게 시각과 고유수용성 감각을 유지한 제 2 군에서는 시술 뒤 1시간, 3시간, 6시간 조직에서 손상측 배쪽 내측 전정신경핵에서 건측에 비하여 증가되어 나타났으며 시술 뒤 9시간, 12시간, 24시간, 48시간 조직에서 손상측의 등쪽 내측 전정신경핵에서 신호가 증가되어 있었다(Fig. 3).

고     찰

   전정기관의 보상작용은 전정기능을 손상 후 초기에 발생하는 것으로 알려져 있으며⁶⁾ 시납스 전, 시납스 후 가설(presynaptic, postsynaptic hypothesis)로 설명되고 있다.¹⁵⁾ 시납스 전 가설이란 손상을 받아 신체 균형 유지 능력을 상실한 뇌간 전정신경핵에서 자발전위가 회복되어 다시 균형을 유지하는 것은 실제로 전정핵의 기능이 회복되는 것이 아니라 전정 중추에 전달되는 여러 구심성 감각정보 즉 시각, 고유수용성 감각, 소뇌와 소뇌교각의 영향과 그 외의 다른 구심성 정보 수용체의 정보를 이용하여 균형 유지 기능을 대신하는 감각 대체(sensory substitution)로 보상작용이 일어난다는 가설이고, 시납스 후 가설은 전정기능의 손상 뒤 전정신경이나 신경핵 세포막의 변화에 의하여 수용체의 수나 친화성(affinity)이 증가하기 때문이라는 가설이다. 손상된 전정기능의 회복은 전정신경핵에서 손상 초기에 소실되었던 정지전위가 회복되어 손상측과 건측의 정지전위의 불균형이 감소하는 것으로 이를 증명하기 위하여 전기생리적인 방법을 많이 이용하였다.⁶⁾ 그러나 c-fos mRNA가 외부자극 후 신경세포에서 발현된다는 사실이 보고되면서 c-fos mRNA 유전자의 발현양상이 전기적 활성도를 측정하는 표지자로 사용되어 왔으나 신경전달물질이나 신경성장인자의 투여, 출생후 뇌의 발달 단계에 따라 Fos 단백의 발현 양상이 다르다는 Kaufman 등¹⁴⁾의 보고로 보아 내인성 자극 후에도 발현이 증가함을 알 수 있다. 따라서 c-fos mRNA 유전자의 발현 양상이 현재는 단순한 전기 활성도를 나타내는 표지자라기보다 신경세포내 2차 전령의 활성도를 측정하는 분자생물학적 지표로 이용되고 있다.¹⁶⁾ 그러나 c-fos mRNA 발현이 신경활성의 표지자로 유용하지만 다른 외인성 자극에 의하여서도 쉽게 발현하기 때문에 원하지 않는 비특이적 발현을 억제하도록 세심한 주의를 필요로 한다. 본 실험에서도 전정기관의 자극을 최소화시키기 위하여 수술적 방법만으로 전정삭개술을 시행하였고 마취도 c-fos mRNA 발현에 영향을 적게 미치도록 펜토바비탈을 사용하여 비특이성 반응을 줄이려고 하였다.
   이 실험의 결과 전정삭개술 1시간과 3시간에 손상측 전정핵에서 c-fos mRNA의 발현이 증가되어 나타난 것은 시술에 따른 자극 때문인 것으로 생각되며 동측의 전정안반사(vestibulo-ocular reflex)를 관장하는 병변측 배쪽 내측 전정신경핵과 전정안반사를 관장하는 건측의 등쪽 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA의 증가는 전정 기능 손상시 초기에 나타나는 자발안진이나 자세 이상에 따른 자극을 설명할 수 있는 결과라 생각되며 특히 건측 등쪽 내측 전정신경핵에서 발현이 현격히 증가한 것은 손상측의 배쪽 내측 전정신경핵에 위치한 억제 회로인 교차연결 뉴우런의 기능 소실에 인한 억제장애(disinhibition) 때문인 것으로 생각되었다.
   연구 결과 구심성 감각 차단군과 감각 유지군의 가장 큰 차이는 편측 전정손상 후 구심성 감각자극을 유지한 제 2 군에서는 시술 1시간, 3시간, 6시간까지 손상측 배쪽 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA의 발현이 높게 유지되었고, 건측 등쪽 내측 전정신경핵에서의 c-fos mRNA 발현은 6시간에 급격히 감소하여 9시간 조직에서 손상측과 건측 등쪽 내측 전정신경핵의 밀도비의 차이가 유의성이 없게 감소하였다.
   반면 구심성 자극을 차단한 제 1 군에서는 손상측 배쪽 내측 전정신경핵에서 발현이 3시간에 급격히 감소하여 계속 감소된 상태로 유지되었고 건측 등쪽 내측 전정핵에서의 발현이 9시간부터 감소하여 24시간에 손상측과 건측 등쪽 내측 전정핵의 밀도비의 차이가 감소되었다.
   부연하여 설명하면 구심성 감각을 유지한 제 2 군에서는 등쪽 내측 전정신경핵에서의 활성의 증가와 더불어 손상측 배쪽 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA의 활성이 6시간까지 높게 유지되어 건측 등쪽 내측 전정신경핵의 활성을 조기에 억제하여 손상측과 건측의 등쪽 내측 전정신경핵에서 밀도비의 차이가 9시간부터 감소한 반면 구심성 자극을 차단한 제 1 군에서는 시술 3시간에 오히려 배쪽 내측 전정신경핵의 밀도비가 감소하여 이 상태가 계속 유지되어 반대편(건측) 등쪽 내측 전정신경핵의 활성을 조기에 억제하지 못하여 24시간 경과 후부터 손상측과 건측의 등쪽 내측 전정신경핵의 밀도비의 차이가 감소한 것으로 생각되었다.
   따라서 편측 전정 기능이 손상된 후 시각이나 고유수용체를 통한 구심성 감각 자극이 유지된 제 2 군에서 손상측과 건측의 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA 발현의 불균형을 빨리 회복되었으며 이는 건측의 흥분성 기능을 담당하고 있는 등쪽 내측 전정신경핵에 대한 억제 역할을 담당하는 교차 연결 뉴우런이 존재하는 손상측 배쪽 내측 전정신경핵의 활성이 증가되어 건측 등쪽 내측 전정신경핵의 활성을 억제하고 동시에 손상측 등쪽 전정신경핵에서의 활성이 증가하여 건측과 손상측의 활성 차이가 줄어든 것으로 생각되며 이러한 양측 전정신경핵에서의 활성의 불균형이 감소되는 것이 전정보상시 보이는 정지전위의 회복¹⁷⁾과 연관성이 있을 것으로 생각되었다.
   구심성 감각을 통한 자극이 배쪽과 등쪽 내측 전정신경핵 중 어느 한곳에서의 c-fos mRNA에 관여하는지 아니면 양쪽 모두에 관여하는지 혹은 보다 상위중추에 작용하여 뇌간의 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA의 발현에 관여하는지 본 연구로 명확히 알 수는 없었지만 구심성 감각의 보존이 편측 전정삭개술 초기에 나타나는 c-fos mRNA 발현의 불균형을 감각 차단군보다 빨리 교정해 주는 사실로 보아 전정보상 작용에 도움을 줄 것으로 생각하였다.

결     론

   흰쥐에서 편측 전정기능의 손상 뒤 시각과 고유수용체의 감각정보가 뇌간의 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA의 발현에 미치는 영향을 알아보고자 실험동물의 구심성 감각 정보를 차단한 군과 유지한 군으로 나누어 c-fos mRNA 발현 양상을 in situ hybridization을 이용하여 비교 관찰하여 다음과 같은 성적을 얻었다.
   1) 전정삭개술 뒤 구심성 감각자극을 차단한 군의 손상측 배쪽 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA 발현은 3시간에 점차 감소하고 6시간에 급격히 감소하여 건측의 발현과 가장 차이가 많았으며 9시간과 24시간에 건측과 비교하여 발현이 감소하였다.
   2) 전정삭개술 뒤 구심성 감각자극을 차단한 군의 손상측 등쪽 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA 발현은 1시간에 가장 높았고 3시간에 현저히 감소하여 6시간에 감소하였다. 건측에서는 심한 변화없이 시간경과에 따라 발현은 점차적으로 감소하였다.
   3) 전정삭개술 뒤 구심성 감각자극을 유지한 군의 손상측 등쪽 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA의 발현은 시술 1시간에 가장 높았고 시간이 경과하면서 감소하였으며 시술 6시간에 건측의 발현과 가장 차이가 많았고 9시간에 차이가 줄었다.
   4) 전정삭개술 뒤 구심성 감각자극을 유지한 군의 손상측 배쪽 내측 전정신경핵에서 c-fos mRNA의 발현은 1시간부터 6시간까지 점차 감소하였으며 9시간에 급격히 감소한 뒤 점차 증가하였다. 건측에서는 심한 변화없이 시간경과에 따라 감소하였다.
   이상의 실험결과로 편측 전정삭개술 뒤에 나타나는 특징적인 소견은 흥분성 기능을 담당하고 있는 등쪽 내측 전정신경핵에서 건측과 손상측의 c-fos mRNA 발현량의 차이로 초기에는 건측 c-fos mRNA 발현량은 높은 상태로 유지되고, 손상측은 감소하여 양측간에 심한 불균형을 보였으나, 시각과 고유수용체를 통한 구심성 감각을 유지한 군에서는 감각 차단군에 비하여 조기에 불균형이 감소함을 알 수 있었다.
   이는 손상측의 등쪽 내측 전정신경핵에서의 활성 증가와 아울러 반대편 등쪽 내측 전정신경핵에 대한 억제 기능을 담당하는 배쪽 내측 전정신경핵의 활성을 증가시켜 건측 등쪽 내측 전정신경핵의 활성이 억제된 결과로 양쪽 전정신경핵 활성의 균형이 이루어지기 때문이라고 추론되었다.

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