교신저자：손형래, 138-802 서울 송파구 가락본동 58번지 국립경찰병원 이비인후과
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서     론

   인간에 있어서 후각의 역할은 상한 음식을 피하고 맛있는 음식을 선택하게 하는 기능과 유해가스 등의 위험한 환경에 대한 방어기전의 일부를 담당한다. 근래에 와서 증가된 공업화, 개선된 생활환경 그리고 여러 환경의 변화들은 여러 후각장애의 복잡한 문제점들을 유발했고 이러한 후각장애에 대한 객관적인 평가가 필요하게 되었다. 그러나 지금까지의 후각검사는 피검사자의 주관에 의존한 검사법이 대부분이었고 정량적이고 객관적 검사법은 임상적으로 거의 시행되지 못했다.
   최근까지 사용되는 후각기능을 측정하는 방법에 있어서는 주로 감지 역치 및 인지 정도를 측정하고 있는데 미국에서는 40가지 항목의 인공향을 사용하여 후각인지도를 평가하는 UPSIT(University of Pennsylvania Smell Identification Test)을 이용한 검사법¹⁾과 알코올을 이용하여 후각 역치를 찾는 방법이 사용되고 있으며,²⁾³⁾⁴⁾ 이를 보완하여 UPSIT 항목중에서 다른 문화권에서도 높은 탐지확률을 보이는 12가지 항목을 선택하여 만든 CC-SIT(Cross-Cultural Smell Identification Test)가 소개되었고,⁵⁾ 국내에서는 Chung 등⁶⁾이 후각감지 및 인지검사를 한국인에 맞게 변형시킨 검사법등이 사용되고 있다.
   저자들은 인간의 후각에 대한 객관적인 검사방법으로 EEG를 이용한 전기생리학적 검사방법을 사용하여 후각기능을 검사하고자 하였다.
   냄새자극에 의한 EEG 변화를 측정하기 위하여 국소 스펙트럼 지도(topographic spectral map)와 컴퓨터로 정량화된 수치를 이용하였다. 냄새자극에 대한 뇌활동성의 변화를 기록한 EEG에서 나타난 변화들로 객관적인 검사의 가능성을 제시할 수 있을 것으로 생각하여 연구를 시행하였다.
   저자들은 냄새자극과 EEG간의 연관성에 관한 이번 연구를 통하여 냄새 자극동안 정상후각인과 무후각증 환자의 EEG변화에 대한 분석을 통하여 객관적인 검사의 가능성을 제시하고 진단서 발급 등에 객관적인 근거를 만들고자 하였다.

대상 및 방법

대  상
   후각장애의 과거력이 없는 20명의 정상 성인(22~24세) 남자와 무후각증을 호소하는 10명의 남자 환자를 대상으로 연구를 진행하였다.
   정상군은 후각장애에 대한 어떤 과거력도 없었으며 OMU CT에서 후각열이 폐쇄되어 있지 않고 비강 및 부비동 질환이 없는 사람을 대상으로 하였다.
   검사의 신뢰성을 높이기 위해 EEG 검사전에 정상군과 환자군 모두 외래용 후각인지 검사(CC-SIT)를 실시하였고, 정상군의 CC-SIT 평균값은 10.89±0.75, 환자군의 평균값은 6.20±2.14로 측정되어 검사전 대상군간의 주관적인 후각인지도의 차이를 확인하였다. 무후각증을 호소하는 환자중 CC-SIT상 10점이상인 자는 연구대상군에서 제외하여 대상군 선택의 혼란을 줄이고자 하였다.
   정상군의 평균 연령은 21.5세였고, 환자군의 평균연령은 34.2세였다.
   연구대상의 환자군중 3명은 두부 외상의 과거력이 있는 환자였고, 1명은 후두전절제술을 시행받은 환자였으며, 6명은 만성 부비동염 환자였다.

방  법
   후각인지에 따른 뇌활동성의 변화는 Q-EEG장비(제조사：미국 Bio-Logic 모델명：Brain AtlasIII)(Fig. 1)를 이용하여 측정하였다. 검사실은 별도의 냄새가 없고 환기가 잘 되는 곳을 택하여 주변 환경요인에 의한 영향을 최소화하였다.
   연구대상자들은 누운 상태에서 눈을 감은 채로 검사를 시행받았으며 전극의 위치는 International 10/20 system에 의하여 18개의 DISC 전극을 두피부에 부착하였고 2개의 참조 전극은 양쪽 귓볼에 부착하였으며 3개의 전극은 이마에 부착하였다. Q-EEG amplifier의 여과기(Filter)는 120 Hz cut off 주파수(frequency)와 0.3초에 고정하였다(Fig. 2).
   SD Alcohol, Benzophenone, BHT(Benzylhydroxy toluene), 증류수, fragnancy의 혼합액을 냄새자극 물질로서 사용하였고, 여과지의 작은 조각을 자극물질에 충분히 적신 후 양쪽 비강의 하비갑개 전방 1/3부위에 부착하였다. 각각의 대상자들에게 냄새자극은 30초동안 지속되었고 냄새자극전 60초의 Q-EEG를 측정하여 냄새 자극동안의 Q-EEG와 비교 분석하였다. 21곳의 뇌영역의 EEG는 신호분석기(Q-EEG장비의 Fast Four Transform procedure)에 의하여 정량화되었다. 검치를 4개의 주파수대：delta(0~3.5 Hz), theta(4~7.5 Hz), alpha(8~11.5 Hz), beta(12~15.5 Hz) 파를 기준으로 각각의 두피부의 영역에서 뇌파의 양을 측정하여 정량화하였다(Fig. 3-1, 3-2). 이를 다시 국소해부학적 지도화(topographic mapping)을 통하여 뇌의 각 영역에서의 뇌파량의 변화를 가시화하였다. 뇌의 각 영역에서 나타나는 4개의 주파수대의 뇌파량은 연구대상자 개개인마다 그 절대치가 다르기 때문에 냄새자극전과 자극후의 증감량을 산출하여 비교하였다.

통계학적 분석
   정상군과 환자군으로부터 냄새자극 전과 자극 후의 뇌파량을 환자군의 숫자가 적어 비모수적인 통계법인 Mann-Whitney 법(p<0.05)을 이용하여 비교하여 분석하였다.

결     과

냄새 자극전과 자극후의 EEG 변화
   정상군과 환자군에서 냄새 자극전과 자극후의 뇌파량을 측정한 결과 정상군에서는 21곳의 뇌영역 대부분에서 Delta band의 감소를 관찰할 수 있었고 양측 측두엽영역에서 Alpha band의 증가를 관찰할 수 있었다(Fig. 3-1). 환자군에서는 냄새 자극전과 자극후의 뇌파량에서 큰 변화를 보이지 않았다(Fig. 3-2).

Topographic mapping
   EEG의 결과를 Q-EEG 장비를 이용하여 국소해부학적 지도화(topographic mapping)를 4개의 주파수에 대하여 나타낼 수 있었다. 최대 활성화된 영역을 따뜻한 색인 진자주색으로 표시하고 억제될수록 점점 빨강, 노랑, 파랑, 남색으로 나타내 최대 억제된 영역은 차가운 색인 진남색으로 표시하였다.
   정상군에서는 냄새 자극이 있는 동안 Delta파는 뇌의 전 영역에서 억제되고 Alpha파는 뇌의 측두엽영역에 활성화됨을 관찰할 수 있었고(Fig. 4), 환자군에서는 Delta파와 Alpha파의 유의할 만한 변화가 없음을 도식적으로 쉽게 관찰할 수 있었다(Fig. 4).

냄새 자극전과 냄새 자극후의 뇌파량의 변화
   정상군과 환자군에 대한 냄새 자극 전후의 뇌파량의 변화를 측정하여 정량화하였다. 정상군의 경우 냄새 자극후 뇌의 전 영역에서 Delta band의 감소를 볼 수 있고, 양측 측두엽 영역에서 Alpha band의 증가를 관찰할 수 있었고 이는 통계학적으로 유의한 것으로 검증되었다(p<0.05)(Fig. 5). 환자군의 경우는 뇌의 모든 영역에서 통계학적으로 유의할 만한 뇌파의 변화를 보이지 않았다(p<0.05)(Fig. 6).
   Theta와 Beta band는 통계학적으로 유의할 만한 변화를 관찰할 수 없었다.

고     찰

   인간의 냄새를 인지하는 경로는 대류와 분산에 의해 후부에 냄새가 도달되고 비강 속의 후세포가 자극되어 후신경에 활동 전위가 발생하게 된다. 이때 이 전위의 성상은 후부상피의 위치, 형태 및 잠복시간에 따라 다르며 이 특성이 후구에서 후삭을 거쳐 중추로 전달되어 내후각선(medial olfactory stria)을 거쳐 뇌의 측두엽 영역인 구(uncus)와 편도체(amygdaloid body), 일차 후각피질(primary olfactory cortex)에 도달하여 인지하게 된다.
   이때 후각 중추에는 다른 기능 즉 음식섭취, 체온조절, 수면주기, 시각, 청각, 미각 등과도 연결되어 있어 후각전달 과정에 영향을 미치게 된다.^10)11)12)13) 후각의 수용체는 비강의 상부 점막 상피세포에 위치한 특수 신경세포로 이 수용체에 냄새나는 물질이 접촉하면 그 물질은 점액층에 녹아 수용체를 탈분극시켜 뇌로 신경자극을 전달한다. 하나의 수용체 세포막에는 20~30개의 수용체부위가 있으며 냄새나는 물질의 분자 크기, 극성 형태에 따라 반응하는데 그 물질이 특정한 수용체부위에 반응하면 이것으로 인해 탈분극이 일어나고 발전기 전위를 만든다. 냄새나는 물질마다 수용체 부위를 흥분시키는 정도가 달라 이에 따라 냄새가 구별되는 것으로 추정되고 있다.
   후각검사는 1800년대부터 학자들에 의해 다양하게 시도되고 있으나 아직 완벽한 검사방법은 없는 실정이다. 현재 사용되고 있는 방법으로는 UPSIT¹⁾과 CCCRC(Connecticut Chemosensory Clinical Research Center)에서 사용하는 검사법으로 알코올을 이용하여 후각 역치를 찾는 방법과 후각인지 검사법²⁾³⁾⁴⁾이 사용되고 있고, 일본에서는 5종의 후각검사 기준물질을 이용하여 T & T olfactometer로 후각역치와 인지검사를 하며, alinamine을 정맥내 주사하여 혈액 속의 냄새가 폐포내에서 호기증으로 배출되어 후비공을 통해 후점막에 도달하여 후각을 인지하는 데까지의 잠복시간과 그 지속시간을 측정하는 정맥성 후각검사등이 시행되고 있으며, 네덜란드에서는 GITU(Geur Identification Test Utrecht)를 이용한 방법⁷⁾을 소개하였다. 객관적인 검사법으로는 Electroolfactogram(EOG)과 후각유발검사⁸⁾가 보고되고 있다. EOG는 내시경을 이용하여 미세전극을 후각상피세포에 직접 위치시킨후 후각자극에 반응하는 후각상피세포의 전압변화를 측정하는 방법으로 후각세포를 자극하면 느린 음성전위차가 관찰되며 후각감퇴가 있는 사람은 낮은 전위를 보인다는 점을 이용하여 객관적으로 후각세포의 장애와 중추신경계의 장애를 구별해내는 방법이다. 그러나 실제로 미세전극을 위치시키는 것이 어렵고 이물감으로 재채기나 심한 비루가 유발된다는 단점이 있다. 후각유발검사(Olfactory evoked potential)는 후각을 반복하여 자극하고 이때 생긴 뇌파를 평균하여 전위를 측정하는 방법으로 단순히 후각을 자극한 경우와 삼차신경을 자극하는 것을 구별할 수 있으며 정상적인 후각과 삼차신경의 기능이 있는 경우에는 후각을 이용한 유발전이를 측정하면 자극 후 150 ms와 350 ms에서 한 개씩 발견된다고 하나 주로 임상보다는 연구목적에 국한되어 사용되고 있다.
   EEG는 1927년 Berger가 처음으로 인간의 뇌파를 측정하고, 1937년 Loomis 등이 수면을 뇌파소견을 이용하여 분류함으로써 개념상의 획기적인 변천이 이루어진 후 신경정신의학 분야에서 수면장애의 진단 및 치료에 있어 중요한 부분을 차지하여 왔다. 그 후 EEG의 영역은 정량적인 방법에 기초한 Q-EEG(Quantitative EEG)의 등장으로 넓어져 QPEEG(Quantitative Pharmaco-EEG)로 약물 용량이나 신약의 임상적 효과를 객관적으로 예측하는 데까지 사용되는 실정이다.¹⁶⁾¹⁷⁾ 최근에는 정상이나 병적 상태에서 일어날 수 있는 뇌의 활동력으로부터 생기는 동적인 변화를 연구하는 데에도 응용분야가 넓어지고 있다.
   저자들은 후각에 대한 객관적인 검사방법으로 후각의 대뇌인지 여부를 Q-EEG 장비를 사용하여 정량화시켜 측정하고자 하였다. 컴퓨터를 통한 뇌파의 정량화를 통하여 냄새자극이 대뇌에 미치는 영향을 가시화하였고 수치로 정량화 되는 각 뇌파의 양을 서로 비교할 수 있게 하였다.
   임상적으로 먼저 연구대상자들의 후각 인지 정도를 Chung 등⁶⁾의 외래용 후각인지 검사를 이용하여 측정하였고 후각의 순응을 배제하기 위하여 냄새자극후 30초 동안만 뇌파 변화의 EEG를 측정하였다. 냄새자극을 위하여 사용한 냄새로는 SD-Alcohol, Benzophenone, BHT(benzyl hydroxy toluene), 증류수, fragrance의 혼합액으로써 상품화된 향수를 사용하였는데, 장점은 피검자에게 독성이 적으며 수용성이고 유쾌한 기분을 유발하고 많이 사용되는 표준화된 냄새로써 쉽게 접할 수 있는 냄새였다. 냄새성분에는 삼차신경이 자극되는 냄새는 제외하여 무후각증 환자에서 검사결과에 대한 영향을 배제하고자 하였다. 성별에 따른 후각기능 검사의 결과를 보면 Velle⁹⁾은 남자보다 여자가 냄새를 잘 맡는다고 보고하였고, 나이별로 인지검사를 시행해본 결과 20~30세에서 냄새를 가장 잘 맡고 노인의 대부분은 무후각증을 보인다고 하였다.^1)3)14)15) 저자들은 본원의 특수사정상 20~30세의 젊은 남성을 대상으로 연구를 시행하여 연령과 성별에 따른 편견의 가능성도 있다고 생각된다.
   이번 연구에서 사용한 EEG의 특성상 각성상태에 따라 나타나는 뇌파의 발현양상이 달라질 수 있는데 정숙한 실험실의 환경으로 피검자 모두가 어느 정도 졸리운 상태에서 정상적인 각성상태보다 Delta band가 약간 증가된 상태였을 것으로 짐작되며 이로 인해 정상군에서 냄새자극 후에 Delta band가 좀더 과장되어 감소된 것으로 나타났을 가능성이 있을 것으로 생각된다. 그러나 같은 환경에서도 환자군에서는 Delta band의 변화가 거의 없는 것으로 보아 이러한 EEG상의 변화를 후각인지여부를 판단하는 기준으로 삼는데는 문제가 없을 것으로 생각된다. 하지만 Q-EEG를 이용한 후각인지검사가 후각기능장애 정도를 정량화하는데는 후각기능과 뇌파량사이에 양적인 상관관계가 확립되야 하는데 이는 아직까지는 연구의 초기 단계라 가능성 여부를 섣불리 언급할 단계는 아닌 것으로 생각되며 현재로는 이 검사법의 주용도는 CC-SIT 등 주관적인 검사법과 병용하면서 꾀병이 의심되는 환자를 감별해 내는데 있다고 하겠다.
   본 연구에서는 후각장애 환자의 대상이 많지 않아서 결과에 대한 오판의 가능성이 있을 수 있어서 더 많은 후각장애의 환자를 대상으로 검사를 실시하여야 할 것으로 생각되며 앞으로는 성별 및 나이별로 다양한 연구대상군을 가지고 실험을 실시해야 할 것으로 사료되고 검사중 각성상태의 유지를 지속하여 각 뇌파의 다른 편견은 줄이도록 하여야 할 것이다.

결     론

   근래 후각에 대한 관심이 증가되었으나 후각의 객관적인 검사에 대한 연구가 많지 않았었다. 이 연구의 목적은 냄새자극에 의한 인간의 EEG 변화를 Q-EEG 장비를 이용하여 정량화된 EEG 변화로 관찰하여 냄새자극에 의한 객관적인 뇌파검사의 가능성을 제시하고 진단서 발급시 객관적 증거 자료로서 역할을 하는데 있었다. 하지만 연구대상자의 수가 아직까지는 부족하고 다양하지 않아 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.

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