교신저자：최병윤, 110-744 서울 종로구 연건동 28번지 서울대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   재발성 호흡기 유두종증(recurrent respiratory papillomatosis；RRP)은 주로 후두를 침범하는 신생물로서, 소아에 생기는 후두의 신생물 중 가장 흔하다.¹⁾ RRP는 조직학적으로 양성이지만, 호흡기 전장을 따라서 퍼지는 경향이 있어심각한 호흡곤란 등을 일으킬 수 있으며, 또한 수술적 제거 후에도 자주 재발하는 난치성 질환이다. 또한 치료 결과 후두에 심각한 변형을 남기는 경우도 있으며, 드물기는 하지만 악성 변화도 보고 되어 있다.²⁾
   유두종증 환자들은 발병 연령에 따라, 소아형 유두종증(childhood-onset RRP)과 성인형 유두종증(adult-onset RPP)의 두 군으로 나뉘어 진다. 소아형 유두종증과 성인형 유두종증은 병의 경중도와 임상 경과에 있어서 서로 다른 양태를 보이는 것으로 알려져 있다.^3)4)5)6) 미국에서는 매년 대략 2350명의 새로운 소아형 유두종증 환자와 3600여명의 성인형 유두종증 환자가 발생하는 것으로 보고되고 있다.¹⁾
   유두종증은 상부 혹은 하부 호흡기 전장에 걸쳐 어디서든지 발생할 수 있는데 진성대(true vocal fold)가 가장 흔히 병변이 발생하는 부위이다. 따라서, 후두 유두종증은 경우에 따라서 기도 폐색 같은 응급 상황들을 초래할 수도 있다. 그러므로 적절한 기도 공간을 확보하기 위해서는 흔히 여러 차례의 수술적 치료가 요구되며, 소아형 유두종증의 경우에 있어서는 때때로 기관 절개술이 필요한 경우도 있다. 지금까지 유두종증 치료의 근간은 반복된 수술적 제거이며, 최근 유두종증의 생물학적 특성을 조절하는 몇가지 보조적 치료가 시도되고 있다. 본 연구에서는 RRP의 임상 경과를 이해하고 현재 환자들에게 시도되고 있는 보조적 치료의 효율을 향후 검정하기 위하여 RRP환자들을 소아형과 성인형으로 구분하고 그 결과를 분석하였다.

대상 및 방법

   이비인후과에서, 1988년 1월부터 2000년 12월까지 13년 동안 RRP로 진단을 받고, 수술을 비롯한 치료를 받은 성인 및 소아 환자 중 의무 기록과 병리 자료의 입수가 가능한 환자 44명을 대상으로 하여, 의무 기록을 중심으로 하는 후향적 연구를 시행하였다. 구강 및 연구개에서 고립적으로 발견되는 편평상피성 유두종은 본 연구에서 제외하였다. 남녀비는 24：20이었고 환자들의 연령은 2세에서 76세였고 평균 연령은 30.1세였다.
   발병 연령은 생후 3개월에서 62세로 다양하였으며, 환자들의 평균 발병 연령은 19.9세였다. 환자들을 발병 연령에 따라 12세를 기준으로 하여 12세 미만에 발병한 군을 소아형 유두종증 환자로 12세나 그 이후에 발병한 군을 성인형 유두종증 환자로 분류하였다.⁷⁾
   소아형 유두종증에 속하는 환자들의 발병 연령은 생후 3개월에서 120개월이었고 평균 발병 연령은 33.5개월 이었다. 성인형 유두종증에 속하는 환자들의 발병 연령은 13세에서 62세까지였고 평균 발병 연령은 32.7세였다. 발병 연령의 분포는 Fig. 1과 같다.
   본 연구는 소아형과 성인형 유두종증별로, 성대에 국한된 경우와 성대외 침범(extraglottic involvement)이 있는 경우로 나누었다. 성대외 침범이 있는 경우 중 후두 바깥까지 침범이 있는 경우를 후두외 침범(extralaryngeal spread)으로 분류하였다.
   환자들의 임상 경과를 보다 객관화 하고 병변의 경중도를 평가하기 위하여, 재발 횟수와 연간 치료 횟수의 2항목을 설정하였고, 재발 횟수는 총 치료 횟수-1로 계산하였으며, 총 치료 횟수를 이환 기간으로 나눈 값을 연간 치료 횟수로 하였다. 소아형과 성인형의 임상 경과의 비교, 그리고 각 유형에서 성대외 침범이 있는 경우와 그렇지 않은 경우의 임상 경과의 비교는 위의 2가지 항목으로 이루어졌다.
   본원에서 행해졌던 보조 치료로는 α-IFN(α-interferon) 300만 단위의 병변에의 국소 주입, I3C(indole-3-carbinol)의 경구 투여, 그리고 DPCP(diphenylcycloprone)의 피부 도포를 통한 면역 치료 등이 있는데 보조 치료 후 추적 관찰 기간이 충분치 않은 뒤의 2가지에 대해서는 분석하지 않고 α-IFN에 의한 보조 치료의 효과에 대해서만 분석하였다. 보조 치료 시행 이전의 마지막 네 번 치료의 평균 간격을 보조 치료 전 치료 간격(PTSI；pretreatment mean interval of last four surgeries)이라고 하여 보조 치료 이후의 치료 간격과 비교하여 간접적으로 보조 치료의 효과를 살펴 보았다. 보조 치료 이후 RRP의 새로운 성장이 없으면 완전 관해(CR；complete response), 보조 치료 전 치료 간격에 비하여 보조 치료 이후 치료 간격이 유의하게 늘어 난 경우를 부분 관해(PR；partial response) 그리고 치료 간격이 비슷해지거나 더 줄어든 경우를 반응 없음(NR；no response)으로 판정하였다.
   Chi-square test와 Student t-test로 통계 분석을 하였고 p-value<0.05인 경우 통계적으로 유의하다고 판정하였다. 모든 통계 분석은 SAS for Windows version 6.12 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)를 이용하였다.

결     과

   본 연구에서, RRP환자 총 44명 중 소아형 환자가 20명이고, 성인형 환자가 24명이었다. 소아형에서는 남녀비가 8：12였고, 성인형에서는 16：8로 연령군에 따라 남녀비의 양상이 차이를 보였다(Table 1).
   소아형, 성인형 모두에서 대부분 성대 이환이 있었으며(44명 중 41명), 성대 이환 없이 다른 부위로 유두종의 이환이 있는 경우는 소아형에서만 3명이 발견되었으며, 이환 부위는 모두 기관이었다.
   소아형의 경우, 성인형에 비해 성대외 침범의 빈도가 높은 것으로 나타났으며, 성대외 침범이 있는 소아형 유두종증 환자 10명 중, 기관 침범이 6명에서 나타나 가장 많았고, 성문 하부, 성문 상부 의 순서로 침범이 있었다. 성대외 침범이 있는 성인형 유두종증 환자의 경우, 성문 상부 침범이 가장 흔하였으며(4명), 소아형과 달리 기관의 침범은 단 한 명에서만 발견되었다(Table 2). 따라서 본 연구에서는 후두외 침범의 빈도는 소아형의 경우, 20명 중 6명(30%)이었고, 성인형의 경우에는 24명 중 1명(4.2%)에서 있었다(p<0.05). 소아형에서 기관 침범이 있었던 6명은 모두 3세 혹은 그 이전에 유두종증이 시작된 환자에서 발견되었으며, 치료 기간 중 기관절개술을 시행했던 5명의 환자 역시 모두 3세 혹은 그 이전에 유두종증이 시작된 환자였다. 치료 방법으로는 총 44명의 환자에서 40명에서 레이저를 사용한 후두미세수술이 사용되었으며, 그 중 기관 침범이 있었던 소아형의 3예와 1예의 성인형 환자에서 추가로 기관지환기내시경(ventilating bronchoscope)을 이용한 레이저 수술이 이루어졌다(Table 3). 또한 기관 절개술이 이루어진 5예 중 4명에서 결국은 기관 침범을 나타내었다.
   소아형과 성인형 유두종증의 임상 경과를 보면(Table 3), 소아형 유두종증이 성인형에 비하여 총 치료 횟수와 연간 치료 횟수가 통계적으로 유의하게 높아 재발 빈도가 높고 재발 사이의 간격(relapsing interval)도 보다 짧은 것으로 나타났다. 연간 치료 횟수 2회를 기준으로 할 때, 소아형 유두종 환자에서 연 2회 이상 치료를 필요로 하는 환자수가 성인형에 비해서 통계적으로 유의하게 높았다(Table 4).
   각 유형별로 성대 외 침범이 있는 군과 그렇지 않은 군의 임상 양상을 비교해보면, 소아형에서는, 성대 외 침범이 있었던 군(10명)이 유두종이 성대에 국한되어 있었던 군(10명)에 비하여 재발 횟수와 연간 치료 횟수가 다소 높게 나타났으나 통계적인 유의성은 없었다(Table 5). 성인형에서도 양 군간에 커다란 차이는 없었다.
   수술적 제거와 함께 행해졌던 보조 치료로는 α-IFN(α-interferon) 300만 단위의 병변에의 국소 주입, I3C(indole-3-carbinol)의 경구 투여, 그리고 DPCP(diphenylcycloprone)의 피부 도포를 통한 면역 치료 등이 있다. 보조 치료 중 α-IFN의 국소 주입이 행해졌던 10명의 환자 중 5명은 I3C경구 투입이 이루어졌으며 정기적인 DPCP 피부 도포는 위의 10명이 아닌 다른 4명의 환자에게 행해졌다. I3C의 경구 투입과 DPCP 피부 도포의 효과는 앞에서도 언급하였듯이 추적 관찰 기간이 너무 짧거나 대상군이 너무 작아 분석하지 않았으며, α-IFN 국소 주입의 효과에 대한 평가만 이루어졌다. α-IFN 국소 주입을 시행한 군에서 보조 치료 전 치료 간격과 보조 치료 후 치료 간격을 비교하여 간접적으로 보조 치료의 효과를 평가하였는데, 완전 관해가 1명, 부분 관해가 5명, 반응 없음이 2명이었고 나머지 2명은 보조 치료 이후 추적 관찰 기간이 너무 짧아 효과를 평가할 수 없었다(Table 6).
   보조 치료 전 치료 간격이 5.4개월이었으나 α-IFN 300만 단위 국소 주입 후 현재 18개월 째 재발 없이 추적 관찰 되고 있는 증례(증례 6)를 완전 관해로 평가하였고, 두 증례의 경우(증례 8, 9) 현재 재발 없이 추적 관찰 중이나, 보조 치료 이후 추적 관찰 기간이 보조 치료 전 치료 간격에 크게 못 미쳐 평가에서 제외하였다. Table 3의 3번 증례의 경우 10개월 째 재발 없이 지내고 있으나 술후 추적 관찰 기간이 길지 않아 부분 관해로 분류하였다.
   술후 합병증에 있어서는 소아형이나 성인형 양 군에서 커더란 차이는 없었다. 후두 격막(web)이 소아형과 성인형에서 각 8명에서 발견이 되었다(Table 6).

고     찰

   Derkay는 소아형 유두종증의 경우는 2세와 4세 사이에서 발병하는 경우가 가장 많아 5세 이전에 소아형 유두종증 환자의 75%가 발병하며, 성인형 유두종증의 경우, 20세에서 40세 사이에 흔히 발병한다고 하였다.⁷⁾ 본 연구에서도 호흡기계 유두종증의 발병 연령에 따른 분포(Fig. 1)를 보면, 소아형 유두종증의 경우, 1~4세 사이에 발병을 한 경우가 총 20명 중 17명으로 85%를 차지하였다. 성인형 유두종증의 경우 25~35세 사이, 45세 근처에서 흔히 발병하였다.
   소아형 유두종증의 경우, 남녀간의 발병률에는 큰 차이가 없고, 성인형 유두종증의 경우, 남자가 여자보다 발병률이 높은 것으로 여러 연구에서 보고하고 있다.⁷⁾⁸⁾ 우리나라의 경우를 살펴 보면, 1989년의 Kim 등의 연구에 따르면 소아형 유두종증의 경우, 여자의 비율이 다소 높았으며, 성인형 유두종증의 경우는 압도적으로 남자의 비율이 높다고 보고 하였다.⁹⁾ 본 연구에서도 성인형의 경우, 남녀비가 16：8로 남자 환자의 수가 2배 이상 많았으며, 소아형의 경우는 남녀비가 8：12로 여자의 비율이 다소 높게 나와 앞선 다른 연구 결과와 합치하였다.
   소아형 유두종증의 경우, 성인형에 비해, 일반적으로 더 재발이 잦으며, 보다 여러 부위를 침범하는 것으로 알려져 있다.⁷⁾ 일부 보고에서는 성인형 유두종증의 경우도 소아형 못지 않게 재발을 잘 하며, 여러 부위를 침범하는 경향이 있지만 치료 간의 간격은 성인형의 경우보다 소아형의 경우가 훨씬 빈번하다고 보고하였다.^9)10)11) Derkay는 1995년 후두 이외 부위 침범은 소아형의 30% 정도에서 그리고 성인형의 16%에서 발견되며, 그 부위로는 구강, 기관 그리고 기관지의 순이었다고 보고했다.¹²⁾ 본 연구에서도 소아형 유두종증의 경우에 성대 이외 부위 침범의 빈도가 성인형의 경우보다 유의하게 높게 나타났으며, 후두외 침범의 빈도도 소아형의 경우가 30%였으나 성인형에서는 단 1예 관찰되었다. 본 연구에서 후두외 침범 부위로는 기관이 6예, 비인두 1예의 순이었다.
   Armstrong등은 3세 이하인 연령에서 발병한 유두종증의 경우, 그 이후 연령에서 발병한 경우보다 1년에 4차례 이상 수술을 받아야 할 확률이 3.6배 가량 높고, 2곳 이상의 부위에 병변이 있을 가능성도 2.1배 높다고 보고하였다.¹³⁾ 본 연구에서도 소아형 유두종증에서 기관 침범이 있었던 6예 모두 3세 혹은 그 이전에 유두종이 발병되었던 경우였으며, 치료 기간 중 기관절개술을 시행했던 5명의 환자 역시 모두 3세 이전에 유두종이 발병된 경우로 나타나, 발병 연령이 어릴수록 유두종의 생물학적 경과가 더 공격적인 것으로 보인다. 본 연구에서, 소아형의 경우에, 성인형에 비해 병변의 다발성 정도가 유의하게 높았고, 재발 횟수나 연간 치료 횟수도 성인형에 비해서 통계적으로 유의하게 높았다(Table 4).
   소아형 유두종이 재발이 빈번하거나 연간 치료 횟수가 많은 것에는 병변의 다발성 이외에 다른 인자도 있음이 제시되었다. Kim 등은 1989년에 호흡기계 유두종의 재발률은 병변의 다발성 정도 뿐 아니라 그 병변의 병리학적 육안소견과도 밀접한 관련이 있으며 유경성(pedunculated) 유두종이 무경성(sessile) 유두종에 비하여 재발의 빈도가 적다고 보고하였다.⁹⁾ 또한 Rimell 등은 특정한 바이러스 아형이 유두종의 침습성과 임상 경과와 연관이 있으며 HPV 11형에 감염된 소아형 유두종증 환자가 병의 초기에 호흡기 폐색의 증상을 빨리 겪게 되고 이로 인해서 기관 절개술을 시행하게 되는 경우도 많다고 보고하였다.¹⁴⁾ 
   본 연구 대상 환자 들에서 기관 절개술의 주된 이유는 모두 후두 부위의 심한 유두종으로 인한 기도 폐색이었다. Shapiro등은 호흡기 유두종의 경우에 기관 절개술을 시행하게 되는 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 보다 어린 나이에 발병하고, 더욱 광범위한 범위에 병변이 있는 경우가 많으며, 기관절개술 이전에 이미 기관 등의 하부 기도가 흔히 이환되어 있다고 보고하였다.¹⁵⁾ 그들은 13명의 환자들에 대한 경험을 통해서 볼 때 기관절개술 자체가 유두종증을 후두외 부위로 이환시키는데 결정적인 역할을 하는 것 같지는 않다고 생각하였다. 이에 반하여, Cole 등은 기관절개술을 시행한 환자의 절반 가량에서 결과 추적 중에 기관으로 유두종증이 퍼지는 경우를 관찰 할 수 있었고 결국 기관절개술이 유두종증을 하부 호흡기계 즉 기관 쪽으로 이환시키는데 중요한 역할을 할 수 있다고 보고하였다.¹⁶⁾ 본 연구의 경우 기관 절개술이 행해졌던 5명의 환자 중 4명이 기관 침습이 발견되었는데, 4명 중 1명 만이 기관절개술 당시 기관 침입이 발견되었고 나머지는 기관절개술 후 정기적인 추적 관찰 도중 발견이 되었다. 이는 꼭 필요한 상황이 아니면 기관절개술을 피하는 것이 바람직 하다는 소견으로 사료된다.
   최근에 보조 치료가 후두 유두종증의 치료에 도입이 되어서, 그 성적에 대한 연구가 여러 곳에서 활발히 이루어 지고 있다. 본 연구에서는 α-IFN의 효과에 대한 예비적 조사가 이루어졌다(Table 6). α-IFN을 사용했던 10명중 보조 치료 전 치료 간격보다 보조 치료 후 추적 관찰 기간이 짧았던 2명을 제외한 나머지 8예 중 1예가 완전 관해를 보였고 부분 관해가 5예 그리고 반응 없음이 2예였다. 치료 후 충분한 추적 관찰 기간이 있었던 위의 8예 중 6예 즉 75%에서 PR즉 α-IFN 치료 시작 후 수술 간격이 치료 전보다 의미있게 늘어나는 효과를 보았다. 또한 이들 중 5명에 있어서 I3C의 경구 투여가 이루어졌는데(환자 1, 4, 5, 9, 10), 본 연구에서는 이들의 투여 시작 후 추적 관찰 기간이 너무 짧아 I3C의 효과는 분석하지 않았다. 또한 특기할 만한 부작용은 보고되지 않아서 본 연구에서의 예비적 결과는 α-IFN의 국소 주입이 안전하면서도, 효과적인 호흡기계 유두종증의 보조 치료가 될 가능성을 시사한다.

결     론

   소아형 유두종증 환자들이 성인형에 비하여, 재발 횟수가 많으며, 수술간의 간격도 짧은 등 훨씬 나쁜 임상 경과를 겪게 된다. 또한 같은 소아형 유두종증의 경우에도 발병 연령이 3세 혹은 그 이하 연령인 경우에, 임상 경과가 더 나쁘며, 후두외 침범의 발생이 많았다. 치료 중 가급적이면 기관절개술을 피해야 한다고 사료되며 결국 치료율을 높이기 위해 새로운 복합적 접근 방법이 강구 되어야 할 것이다. α-IFN의 국소 주입은 RRP에 대한 보조 치료로서 현재까지 비교적 좋은 결과를 내고 있으며, 앞으로 현재 다양한 종류의 보조 치료를 받고 있는 환자들의 충분한 추적 관찰과 연구를 통해, RRP치료의 보다 효율적인 접근 방법을 모색하여야 한다.

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