교신저자：손영익, 135-710 서울 강남구 일원동 50번지  성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 이비인후과학교실
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서     론

   갑상선 전절제술 후의 일시적인 저칼슘혈증은 전체 환자의 약 1/3 이상에서 나타나는 것으로 보고되고 있으며, 이로 인해 재원기간의 연장 및 혈중 칼슘수치의 추적관찰, 그리고 칼슘제제의 투여가 필요하게 된다.¹⁾ 이러한 술후 저칼슘혈증의 원인은 다양하게 보고되고 있는 바, 갑상선 수술시 직접적인 부갑상선의 손상 또는 제거, 혈류차단이 주된 원인으로 보고되고 있으며,¹⁾ 그 외에도 혈액의 희석, 칼시토닌의 분비, hungry bone syndrome 등도 관여하는 것으로 알려져 있다.²⁾ 대부분의 경우, 저칼슘혈증은 수술 후 약 2~3개월이 지나 부갑상선의 기능이 회복되면서 정상화되는 것으로 알려져 있으며, 영구적인 부갑상선기능저하증은 0.5~5% 정도로 드물게 나타난다.³⁾⁴⁾ 이러한 갑상선 절제술 후의 일시적인 저칼슘혈증, 그리고 칼슘의 공급 필요여부 등을 예측하기 위한 지표들로서 최근에는 수술 직후 측정한 칼슘치, 이온화 칼슘수치, 부갑상선 호르몬 수치 등을 이용한 다양한 방법들이 보고되고 있다.^5)6)7)8)9) 저자들은 전향적 분석을 통해 갑상선 절제술 후 나타날 수 있는 저칼슘혈증의 예측 지표들 중 칼슘수치, 이온화 칼슘수치, 부갑상선 호르몬 수치 등을 동일한 환자군에서 비교하여 어떤 지표가 가장 정확하게 저칼슘혈증을 조기에 예측할 수 있는지 확인해보고자 하였다. 또한 이러한 지표들을 조합하여 보다 정확한 예측이 가능한지 확인해보고, 이를 임상에 적용함으로써 저칼슘혈증을 보다 빨리 예측하여 환자 치료방침의 조기 결정에 도움을 얻고자 하였다.

대상 및 방법

   2004년 5월부터 2005년 2월까지 본원 이비인후과에서 갑상선 전절제술 혹은 근전절제술을 시행받은 63명의 환자를 대상으로 하여 전향적으로 연구를 진행하였다. 갑상선 질환의 종류, 술중 부갑상선의 보존여부, 부갑상선의 자가이식 여부, 부갑상선 호르몬 수치, 술후 혈중 칼슘수치 및 이온화 칼슘수치 등을 기록하였다. 이 중 혈중 칼슘수치 및 이온화 칼슘수치는 술전과 갑상선 절제술 후 즉시 회복실에서, 그리고 술후 1일부터 재원기간 동안 술후 5일째까지 매일 측정하였으며, 부갑상선 호르몬 수치는 술후 즉시 회복실에서 그리고 술후 1일째 병동에서 측정하였다. 부갑상선 호르몬은 면역방사분석(immunoradiometric assay, ELISA-PTH, October 2004-model 13, Cis bio international, France)를 이용하여 분석하였으며, 칼슘과 이온화 칼슘, 부갑상선 호르몬 수치는 수술 직후와 술후 1일째 검사 수치를 이용하여 다음과 같은 방법으로 각각 기울기를 구하였다.⁵⁾

   Slope=(data#2-data#1)/data#1
   Slope=---------------
   Slope=     (time#2)-time#1
   data#1, time#1：수술 직후 측정 수치 및 시간
   data#2, time#2：수술 첫날 측정 수치 및 시간

   환자는 갑상선 수술 후 저칼슘혈증의 증상으로 입주위의 감각이상, 양측 손발의 감각이상, Chvostek sign, Trousseau sign, 근육경련, 강직 등이 나타나는지를 관찰하였으며, 칼슘제재를 투여한 후 증상이 호전되는지 확인하였다. 재원기간 중 1회라도 위에서 언급된 저칼슘혈증의 증상이 나타나면 저칼슘혈증군으로 분류하였다. 또한 재원기간 중 혈중 총 칼슘수치가 1회라도 7.6 mg/dL 이하로 떨어진 군을 생화학적 저칼슘혈증군으로 분류하였다. 술후 저칼슘혈증의 증상이 나타나거나 칼슘수치가 기준(7.6 mg/dL) 이하로 떨어진 환자에게만 경구 칼슘제제와 비타민 D제제를 투여하였으며, 증상이 심하거나 경구투여가 힘든 경우에는 10% calcium gluconate를 정주하여 저칼슘혈증을 조절하였다.
   총 63예 중 남자는 14예, 여자는 49예였으며 평균 연령은 48.8세로 17세부터 73세까지 분포하였다. 전체 환자 모두 악성 질환을 가진 환자군으로 갑상선유두상암으로 진단받은 경우가 61예, 여포암으로 진단받은 경우는 2예였다. 수술은 갑상선암의 범위에 따라 전갑상선 절제술 단독, 혹은 전갑상선 절제술과 경부림프절절제술을 같이 실시하였다.
   통계처리는 전체 환자군을 증상이 있었던 군과 없었던 군, 그리고 생화학적으로 저칼슘혈증이 나타났던 군과 그렇지 않았던 군으로 나누어 칼슘 기울기, 이온화 칼슘 기울기, 부갑상선 호르몬 수치 등의 각각의 지표가 증상학적 저칼슘혈증과 생화학적 저칼슘혈증을 얼마나 정확히 예측하였는지 2×2 table을 이용하여 민감도와 특이도, 양성예측도 및 음성예측도를 확인하였다. 또한 저칼슘혈증과 여러 지표들간의 관계를 확인하기 위해 chi-square 검정을 시행하였으며 p값이 0.05 이하일 때 의미 있는 결과로 유의성을 검증하였다.

결     과

   갑상선 절제술 후 증상적 저칼슘혈증은 전체 63예 중 35 예(55%)에서 발생하였고, 생화학적 저칼슘혈증은 전체 63 예 중 30예(48%)에서 나타났다. 수술 방법에 따라 비교해보았을 때 증상적 저칼슘혈증은 전갑상선 절제술(total thyroidectomy or completion thyroidectomy)만을 받은 환자의 경우 23예 중 7예(30%)에서 나타난 반면 전갑상선 절제술과 경부임파선절제술을 같이 시행한 40예 중에서는 28예(70%)로 높은 발생률을 보였다(Table 1).
   입원 기간 중 술후 혈중 총 칼슘과 이온화 칼슘수치의 변화를 증상이 있었던 군과 없었던 군으로 나누어 보았을 때 증상이 없었던 군에서 의미 있게 높은 수치를 유지하는 경향을 보였다(Fig. 1). 특히 칼슘수치와 이온화 칼슘수치의 경우 수술 직후에서보다 수술 후 1일째 급격하게 떨어지고 이후로는 완만한 기울기로 변하였다. 또한 평균 재원기간은 7.7일(5~19일)이었으며, 증상이 있었던 군과 없었던 군에서 재원기간의 차이 역시 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.01).

칼슘 기울기를 이용한 저칼슘혈증의 예측
   칼슘의 기울기를 이용한 증상학적 저칼슘혈증의 예측에서 양성기울기를 가졌던 11예 중 저칼슘혈증 증상을 보였던 환자는 5예(45.5%)이었고 음성기울기를 가졌던 52예 중에서는 30예(57.7%)에서 증상이 나타났다. 통계학적 분석상 음성기울기를 보이는 환자들과 양성기울기를 보이는 환자들에서 증상학적 저칼슘혈증이 나타나는 빈도는 차이가 없었다(p=0.167). 이 검사의 민감도는 85.7%, 특이도는 21.4%, 양성예측도와 음성예측도는 각각 57.7%와 54.6%였다. 증상학적 저칼슘혈증의 예측에서 음성기울기를 보이는 환자들 중 기울기가 더 가파른 양상을 보이는 환자군으로 다시 나누어 보았을 때(기울기 -0.007 기준) 두 군에서 통계적으로 유의하게 차이가 났다(p=0.001). 생화학적 저칼슘혈증에 대한 예측 정도도 증상학적 저칼슘혈증의 예측 정도와 비슷하게 나타났다(Table 2).

이온화 칼슘 기울기를 이용한 저칼슘혈증의 예측
   이온화 칼슘의 기울기를 이용한 예측에서도 양성기울기와 음성기울기를 단순 비교하였을 때 민감도와 특이도는 각각 88.6%, 46.4%, 양성예측도와 음성예측도는 각각 67.4%, 76.5%로 나타났으며 두 군에서 통계적으로 유의하게 차이가 났다(p=0.005). 이온화 칼슘의 기울기 정도(기울기 -0.003 기준)에 따라 두 군을 다르게 분류해보았을 때 역시 통계적으로 유의하게 두 군에서 증상학적 저칼슘혈증 빈도의 차이가 나타났다(p=0.005). 생화학적 저칼슘혈증에 대한 예측 정도도 증상적 저칼슘혈증의 예측 정도와 비슷하게 나타났다(Table 3).

부갑상선 호르몬 수치를 이용한 저칼슘혈증의 예측
   수술 직후 회복실에서 측정한 부갑상선 호르몬 수치를 이용하여 증상학적 저칼슘혈증을 예측해보았을 때, 기준치를 10 pg/mL으로 하였을 때 민감도와 특이도는 각각 97.1%, 64.3%이며 양성예측도와 음성예측도는 77.3%, 94.7%였다. 또한 7 pg/mL을 기준으로 하였을 때는 각각 88.6%, 85.7%와 88.6%, 85.7%였으며 4 pg/mL를 기준으로 하였을 때는 각각 51.4%, 92.86%와 90.0%, 60.5%였다. 이 세 기준치 모두에서 통계적으로 유의하게 증상학적 저칼슘혈증의 빈도가 차이가 났다(p<0.05). 또한 생화학적 저칼슘혈증에 대한 부갑상선 호르몬 단독 수치의 예측 정도도 증상적 저칼슘혈증의 예측 정도와 비슷하게 나타났다(Table 4). 그러나 수술 직후 회복실과 수술 후 1일째 측정한 부갑상선 호르몬의 기울기를 이용한 증상학적 저칼슘혈증의 예측에서는 민감도와 특이도 각각 43.3%, 60.6%로 통계적으로 의미 있는 예측은 불가능하였다(p=0.587).

부갑상선 호르몬과 이온화 칼슘 기울기 조합을 통한 저칼슘혈증의 예측
   부갑상선 호르몬을 4 pg/mL와 10 pg/mL을 기준으로 나누어 환자를 증상이 있는 군과 없는 군으로 분류하고, 부갑상선 호르몬 수치가 4와 10 사이의 환자군은 이온화 칼슘수치의 기울기를 이용하여 다시 분류하여 보았다. 즉 부갑상선 호르몬이 4 pg/mL 이하인 환자는 위의 결과에서 90.0%의 양성예측도를 가지며 저칼슘혈증이 나타나는 것을 예측가능하였으며, 10 pg/mL 이상인 환자는 94.7%의 음성예측도를 가지며 저칼슘혈증이 나타나지 않음을 예측할 수 있었으므로(Table 4) 그 사이에 있는 환자군을 보다 정확하게 예측하기 위해 이온화 칼슘 수치의 기울기를 조합하였다. 즉 4와 10 pg/mL 사이에 있는 환자군의 경우 술 직후와 술후 1일째 측정한 이온화 칼슘수치의 기울기를 통해 다시 한번 더 저칼슘혈증을 예측함으로써 보다 정확하게 증상학적 저칼슘혈증의 예측이 가능하였다(Fig. 2). 이러한 조합을 통해 증상학적 저칼슘혈증의 전체적인 예측은 민감도와 특이도가 각각 94.3%, 82.1%였으며 양성예측도와 음성예측도는 각각 86.8%와 92.0%로 가장 정확한 예측이 가능하였다(Table 5). 생화학적 저칼슘혈증의 예측 역시 비슷한 수준으로 예측할 수 있었으며, 증상학적 저칼슘혈증의 예측과 같이 모두 통계적으로 유의한 결과를 얻을 수 있었다(p<0.001).

고     찰

   저칼슘혈증은 갑상선 수술 후의 가능 흔한 합병증 중의 하나이며 보고자에 따라 차이가 많아서 일시적인 저칼슘혈증의 경우 0.3∼49%, 영구적인 저칼슘혈증은 0∼13%까지 다양하게 보고되고 있다.¹⁰⁾ 본 연구에서는 기존에 보고하던 저칼슘혈증의 발병률보다 높은 비율로 발생하였는데(증상적 저칼슘혈증 55%, 생화학적 저칼슘혈증 48%), 아마도 이번 연구의 환자군을 선정할 때 일엽절제술이나 부분절제술만을 시행한 환자, 즉 상대적으로 부갑상선 기능저하의 위험성이 적은 환자군을 제외하였고, 또한 3차병원에서 이비인후과로 의뢰되는 환자군의 특성상 경부임파선절제술이 필요하여 상대적으로 부갑상선 기능저하의 위험이 높은 환자의 비율이 높았기 때문인 것으로 생각된다. 이는 본 연구에서 전체 환자군을 수술방법에 따라 나누어 비교해 보았을 때 경부임파선절제술을 시행하였던 환자군이 전체의 63%(40예/63예)를 차지하였고 이중 70%(28예/40예)에서 저칼슘혈증이 나타났음을 관찰할 수 있었다(Table 1). 영구적인 저칼슘혈증의 경우 본 연구에서는 술후 관찰기간이 짧아 정확히 평가할 수 없었으며, 또한 술후 내과에서 추적 관찰시 예방적 목적으로 경구 칼슘제제를 투여한 경우가 많아 정확한 평가가 이루어지지 않았다. 그러나 6개월 이상 추적관찰이 가능하였던 8예의 환자 중 혈중 칼슘수치가 7.6 mg/dL 이하로 떨어진 환자는 없었으며, 이중 1예에서 간헐적인 손발 저린감을 호소하였다.
   저칼슘혈증의 증상은 보통 혈중 총 칼슘 농도에 영향을 받지만, 단순한 농도보다는 칼슘이 감소하는 속도와 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되고 있다.¹¹⁾ 초기에는 입술, 손, 발의 저린 느낌이나 얼얼한 느낌 등이 나타나고 잠복성 강축(latent tetany)을 보이는데 잠복성 강축은 Chvostek 징후와 Trousseau 징후를 관찰하여 알아볼 수 있다. 저칼슘혈증을 이 단계에서 치료하지 않으면 의식변화나 강직성 경련, 근육통, 근경련, 저혈압, 심전도 상의 QT 연장 등이 나타나고 더 심해지면 간질발작 및 후두경련 등의 응급 상황까지도 발생하게 된다. 실제 본 연구에서 입술, 양측 손, 발의 저린 느낌 등을 호소하는 경우가 가장 많았으며, Chvostek징후가 나타난 환자는 전체 63예중 4예(6%)에서 나타났다. 근육통, 근경련, 저혈압, 심전도의 이상 등의 증상을 보인 환자들은 없었다. 또한 대부분 경구용 칼슘제제로 잘 조절되었으며, 급격한 증상이 있을 때는 calcium gluconate를 정주하여 조절하였다.
   이러한 저칼슘혈증을 예방하기 위해서는 무엇보다 갑상선 수술 시에 부갑상선을 확인하고 혈액 공급에 장애가 생기지 않도록 조심스럽게 박리하는 것이 중요하다. 만일 수술 중에 부갑상선을 확인하였으나 출혈 소견을 보인다던가 색깔이 변하여 혈관 손상이 의심될 경우 부갑상선만을 적출하여 주변 근육에 이식하도록 한다(autotransplantation). 이러한 자가이식의 성공률은 비교적 높아서 여러 연구들에서 약 82% 정도까지의 성공률을 나타내고 있다.¹⁾ 그러나 이 경우에도 이식 후 3주까지는 부갑상선에 혈액 공급이 원활하지 않고, 혈중 칼슘농도는 6주 정도 지나야 정상화되므로 저칼슘혈증에 대한 경과를 주의 깊게 관찰해야 한다.³⁾ 본 연구에서는 63예 중 17예(27%)에서 1개 내지 2개의 부갑상선을 자가이식하였으며, 이 중 13예(76%)에서 증상학적 저칼슘혈증이, 그리고 9예(53%)에서 생화학적 저칼슘혈증이 나타났다. 부갑상선자가이식을 시행하였던 환자군에서 유의하게 저칼슘혈증의 발현이 높은 것으로 보고된 논문이 있으나¹²⁾ 본 연구에서는 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다.
   이러한 저칼슘혈증이 생길 가능성을 대비하여 술후 칼슘 수치의 지속적인 추적관찰이 필요하며, 술후 최소 23시간 이상 자세한 추적관찰을 시행하여야 한다.¹³⁾ Kim 등¹⁴⁾ 또한 혈중 이온화 칼슘수치는 술후 2일째 가장 낮게 나타나기 때문에 이때까지 주의를 기울여야함을 보고하였다. 일부에서는 모든 환자에서 칼슘제제를 투여함으로써 퇴원을 보다 안전하고 빠르게 할 수 있다고 보고하였으나,¹⁵⁾ 모든 환자들에게 동일한 칼슘제제를 투여하는 것은 경제적으로도 효과가 없을 뿐 아니라 실제 심각한 저칼슘혈증이 생길 환자들을 조기에 발견하기 힘들게 할 수도 있다. 따라서 이러한 저칼슘혈증의 위험성이 높은 환자군을 찾아내기 위해 술후 초기 칼슘수치를 이용하여 양성기울기를 가지는 환자의 경우 정상 칼슘수치를 유지할 가능성이 높음이 보고되고 있다.⁵⁾⁶⁾ 또한 초기 이온화 칼슘수치의 음성기울기, 특히 급격하게 떨어지는 기울기를 가지는 경우 저칼슘혈증의 빈도가 많은 것으로 보고되고 있다.⁷⁾ 최근에는 부갑상선 호르몬을 측정하여 저칼슘혈증을 예측하려는 시도가 이루어져 왔으며,⁸⁾ 갑상선 수술 중 즉시 부갑상선 호르몬(intraoperative parathyroid hormone assay)을 측정하여 10 pg/mL를 기준으로 환자군을 나누어 보았을 때 약 80%의 민감도와 100%의 특이도로 저칼슘혈증을 예측한다고 보고되고 있다.⁹⁾ 본 연구에서는 갑상선 절제술 후 저칼슘혈증을 예측하기 위한 다양한 지표들 중 칼슘수치 및 이온화 칼슘수치의 기울기 그리고 부갑상선 호르몬 수치를 동일한 환자군을 대상으로 비교 분석하였다. 우선 칼슘과 이온화 칼슘수치의 기울기를 양성기울기와 음성기울기를 기준으로 나누어 비교해보았을 뿐 아니라 기울기의 정도를 나누어 비교해보기도 하였다. 이 때 기준이 되는 기울기는 -0.002에서 -0.010까지 0.001 간격으로 나누어 각각 민감도와 특이도를 구하였을 때 가장 정확하게 저칼슘혈증을 예측한 수치를 기준으로 하였다. 이렇게 기울기의 정도를 나누어 비교해보았을 때 일부 지표가 개선되는 결과를 나타났으나, 여러 가지 지표 중 술후 단독 부갑상선 호르몬 수치를 7 pg/mL 기준으로 하였을 때 민감도 88.6% 및 특이도 85.7%로 가장 정확하게 예측이 가능함을 알 수 있었다(Table 4). 또한 부갑상선 호르몬 수치의 기준을 4 pg/mL로 하였을 때는 특이도와 양성예측도가, 10 pg/mL를 기준으로 하였을 때는 민감도와 음성예측도가 높아짐을 알 수 있었다. 즉 4 pg/mL를 기준으로 하였을 때, 그 이하의 환자가 저칼슘혈증에 빠질 수 있다는 것을 가장 정확하게 예측할 수 있었고, 10 pg/mL를 기준으로 그 이상의 부갑상선호르몬 수치를 가지는 환자가 저칼슘혈증에 빠지지 않을 가능성이 높음을 가장 정확하게 예측하였다. 따라서 그 경계 부위에 있는 환자군의 경우, 이온화 칼슘 기울기를 이용하여 다시 분류함으로써(Fig. 2) 더 정확하게 증상학적 저칼슘혈증을 예측할 수 있었다(Table 5). 이러한 결과는 무엇보다 부갑상선 호르몬의 생화학적 특성상 체내에서 생리학적 반감기가 2.5분 정도로 매우 짧아 수술로 인해 생긴 부갑상선 기능의 일시적 장애를 가장 빨리 반영할 것으로 생각된다. 또한 갑상선과 상관없는 일반적인 수술 후에도 전해질의 변화에 따라 혈액내 칼슘수치가 변하는 것에 비해 부갑상선 호르몬의 경우 갑상선 수술 등 직접적인 연관성이 있는 수술에서만 수술 후 떨어지게 되므로²⁾ 다른 지표들보다 더 정확하게 저칼슘혈증을 예측할 수 있을 것이다. 따라서 술후 부갑상선 호르몬 측정을 통해 환자의 치료 방침 결정이 조기에 가능해진다면 저칼슘혈증의 발생이 의심되는 환자는 조기에 칼슘제제를 투여하여 저칼슘혈증의 증상 발생을 예방할 수 있고, 또한 저칼슘혈증의 발생 가능성이 낮은 환자는 칼슘제제 투여없이 조기에 퇴원이 가능해짐으로서 경제적으로 그리고 치료방침 결정을 빨리 할 수 있다는 장점이 있다. 이러한 결과들을 토대로 좀더 나아가서는 수술실에서 갑상선 적출술시 직접 부갑상선 호르몬을 측정하여 만약 부갑상선 호르몬이 감소할 경우, 부갑상선이 의도하지 않게 제거된 경우를 고려하여 적출된 조직에서 부갑상선을 찾아 자가이식을 시행함으로써 술후 환자의 저칼슘혈증을 예방하고 증상을 개선시킬 수 있을 것으로 사료된다. 이를 위해서는 부갑상선 호르몬의 검사를 보다 빨리, 정확하게 시행할 수 있는 진단법이 개발되어야 하며, 최근에는 수술장에서 직접 경험있는 진단검사의학기사가 약 15분 이내로 검사 결과를 확인하는 방법까지 개발되어 있다.¹⁶⁾ 본 연구에서 사용한 면역방사분석법(immunoradiometric assay, ELSA-PTH, October 2004-model 13, Cis bio international, France)은 검사의 정확도는 굉장히 좋으나, 최소 6시간에서 18시간까지 시약반응에 시간이 걸려 검사결과 확인이 느린 방법이었다. 따라서 이러한 결과를 실제 임상에 보다 빨리 적용하기 위해서는 보다 빠른 진단 방법이 도입되어야할 것으로 생각된다.

결     론

   저자들은 본원에서 갑상선 전절제술을 시행받은 63명의 환자를 대상으로 전향적인 연구를 통해 갑상선 전절제술 후 나타나는 저칼슘혈증의 예측 지표들을 동일한 환자군에서 상호 비교하였으며, 주지의 사실과 같이 칼슘수치 기울기 및 이온화 칼슘수치 기울기 역시 예측 지표로서 어느정도의 가치가 있음을 확인하였다. 그러나, 술후 단독으로 부갑상선 호르몬을 측정함으로써 기존 방법들보다 수술 후 저칼슘혈증의 발생 가능성을 좀 더 정확하게 예측할 수 있었다. 또한 부갑상선 호르몬과 이온화 칼슘수치를 조합하여 환자를 분류함으로써 단독 수치를 이용한 검사법보다 더 정확하게 저칼슘혈증의 발생 가능성을 예측할 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로 갑상선수술 후 저칼슘혈증의 발생을 빠르고 정확하게 예측함으로써 환자의 술후 관리 및 조기 퇴원에 빠른 결정이 가능하게 될 것으로 생각된다.

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