교신저자：하정훈, 110-744 서울 종로구 연건동 28  서울대학교 의과대학 이비인후과학교실
교신저자：전화：(02) 2072-2445 · 전송：(02) 745-2387 · E-mail：jhunhah@snu.ac.kr

서     론

   이차성 부갑상선항진증(Secondary hyperparathyroidism)은 드문 질환으로 대부분 만성신부전에 의해 발생한다. 과잉 생산된 부갑상선 호르몬으로 인해 골조직을 비롯한 체내 조직에서 칼슘이 배출되게 되어, 골다공증과 고칼슘혈증이 발생하게 되어 전신적인 증상을 나타내게 된다. 이러한 이차성 부갑상선항진증은 대부분 Vitamin D pulse therapy 등의 내과적인 치료에 잘 반응하나, 충분한 내과적인 치료로도 증상이 지속되는 경우에는 수술적 치료가 적응증이 된다. 병리학적으로 이차성 부갑상선항진증은 이차적으로 발생하는 부갑상선의 과증식을 특성으로 하며 모든 부갑상선에서 과증식(hyperplasia)의 소견을 보인다. 이러한 이유로 수술 시에 반드시 모든 부갑상선을 확인하고 절제하여야만 수술적인 치료의 성공을 거둘 수 있다. 하지만 수술 중에 부갑상선은 갑상선, 림프절, 지방조직들과 육안으로 잘 구분되지 않아, 부갑상선절제술을 시행하는 술자에게는 부갑상선의 확인은 어려운 문제이다. 이러한 부갑상선 국소화가 수술 중 어려운 단계로 인식되어, 수술 중 부갑상선을 확인하는 검사로 Hand-held Gamma probe를 이용한 Tc-MIBI 주입술과 수술 중 iPTH의 정량을 이용한 방법이 대표적으로 알려져 있다. 하지만 이러한 수술 중 부갑상선을 확인하는 방법들의 한계가 지적되어, 수술 중에 부갑상선 국소화검사로 methylene blue 주입술이 다시 주목받게 되었다. 1971년에 Dudley에 의해 일차성 부갑상선항진증 환자의 부갑상선절제술 중에 부갑상선의 확인을 위한 방법으로 methlene blue 주입술의 유용성을 처음으로 보고한 이후 일차성 부갑상선항진증의 수술 중 Methylene blue 주입술의 유용성은 많은 연구자에 의해 보고되었다.¹⁾ 또한 methylene blue 주입술 시 부갑상선 선종과 과증식증의 경우에 정상 부갑상선보다 훨씬 염색되는 정도가 강하다고 보고하였다.²⁾ 이차성 부갑상선항진증의 경우에 모든 부갑상선이 과증식(hyperplasia)을 보이는 점을 감안할 때, methylene blue 주입술으로 모든 부갑상선을 확인하는 데 큰 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다. 이에 저자들은 본원에서 진단 받은 이차성 부갑상선항진증 환자들을 대상으로 부갑상선절제술 시에 시행한 methylene blue 주입술을 소개하고 유용성에 대해 평가해보도록 하였다.

재료 및 방법

   2004년 9월부터 2006년 3월까지 본원에서 이차성 부갑상선항진증으로 진단 받고 수술 받은 7명의 환자들을 대상으로 전향적인 연구를 수행하였다. 모든 환자들은 만성신부전으로 인한 이차성 부갑상선항진증으로 진단 받고, 충분한 내과적인 치료에도 반응하지 않아, 본원 신장내과에서 수술적 치료를 의뢰한 환자들을 대상으로 하였다. 
   모든 환자에서 술전에 방사선 면역측정법(radioimmunoassay)에 의한 부갑상선호르몬(iPTH)과 혈중 칼슘, 인을 측정하였으며, 술후 1일째, 술후 1개월째 부갑상선호르몬과 혈중 칼슘을 측정하였다. 
   술전 부갑상선 국소화검사로 부갑상선 핵의학 주사검사(radionuclide parathyroid scan)과 경부 전산화단층촬영은 모든 환자에서 시행하였고, 경부초음파검사는 4명에서 시행하였다. 부갑상선 핵의학 주사검사는 모든 환자에서 Technetium-MIBI parathyroid scan을 사용하였다. 
   수술은 1명의 외과의가 집도하였으며, 수술 중에 부갑상선의 국소화를 위해 methylene blue(1% methylene blue injection, USP, 10-mL vials, 10 mg/mL；HOPE pharmaceuticals, Scottsdale, AZ)를 7.5 mg/kg의 용량으로 0.9% 생리식염수 250~500 cc에 혼합하였다. 피부를 절개하고 피판을 들어 올린 후, 혼합 용액을 10~20분에 걸쳐 빠른 속도로 정맥 내에 주입하였다. 
   Methylene blue를 주입하면서 동시에 갑상선을 노출시키고 양측 경부탐색술을 시행하여 부갑상선절제술을 시행하였다. 염색이 되어 육안으로 잘 구별되는 부갑상선을 제거하였고, 각각에 대해 동결 절편 조직검사를 의뢰하였다. 
   수술 전에 methylene blue 정맥내 주입술의 방법 및 합병증에 대해 환자와 보호자에게 설명하였고 동의하에 수술을 시행하였다. 

결     과

   환자의 평균 연령은 51.8세(31~71세)였고, 남녀비는 3：4였다. 환자들은 이차성 부갑상선으로 진단받고 평균 16.6개월(4~51개월) 후에 수술을 시행하였으며, 술후 평균 추적관찰기간은 12.3개월(3~20개월)이었다.
   7명의 환자들은 모두 만성신부전으로 인한 이차성 부갑상선항진증으로 진단되었으며, 주증상으로는 전신적인 골다공증, 골통을 주로 호소하였으며, 정기 검사에서 우연히 발견된 경우도 2명 있었다. 환자들의 수술 전 혈중 칼슘치는 내과적인 치료에 의해 평균 11.0 mg/dL(10.1~11.7 mg/dL)로 유지되고 있었으나, 수술 전 부갑상선호르몬(iPTH)는 평균은 1587.4 pg/mL(650~4520 pg/mL)였다. 이 중 1명은 이전에 본원 외과에서 이차성 부갑상선항진증으로 부갑상선절제술을 시행하였으나 실패하여, 재수술을 시행하였다(Table 1).
   수술 전에 시행한 경부 전산화단층촬영(CT)을 7명 모두에서 시행하였고, 7명 중 2명에서만 CT상에서 유의하게 구별되는 부갑상선을 1개씩 발견할 수 있었다. 수술 전 부갑상선 국소화검사로 Tc-MIBI scan은 7명에서 시행되었으며, 평균 1.86개(0~4개)의 부갑상선을 찾을 수 있었다. 4개를 완전히 찾은 경우는 1명뿐이었고, 부갑상선을 찾지 못한 경우도 1명이 있었다. 경부 초음파(ultrasonography, US)는 수술 전에 4명에서 시행되었으며, 평균 1.75개(1~2개)의 부갑상선을 찾을 수 있었다(Table 2).
   수술 중에 평균적으로 methylene blue가 391 mg(310~410 mg)이 주입되었다. 피부 절개 후에 평균 14분(8~20분) 간에 걸쳐 정맥 내로 주입하였다. 수술 중에 부갑상선은 청색(bluish), 암청색(dark bluish), 보라색(purple)의 다양한 색으로 염색되었지만, 주위의 갑상선, 림프절, 지방조직들과 잘 구별되었다. 초수술을 시행하는 6명에서는 4개의 부갑상선은 쉽게 구별되어 모두 찾을 수 있었으며, 재수술을 시행하는 1명에서는 주변 조직의 유착에도 불구하고 3개의 부갑상선을 어렵지 않게 찾을 수 있었다(Table 2).
   Methylene blue를 주입한 후 수분 내에 환자의 산소포화도를 관찰하기 위해 사용하는 pulse oxymetry상 저산소증이 관찰되었다. 저산소증이 발생했을 때, 시행한 동맥혈 검사상 산소포화도는 정상으로 보고되었다. Pulse oxymetry상 90% 이하로 측정되는 위저산소증은 57.1%(4/7)에서 관찰되었으며, 이 환자들의 평균 최저 산소포화도는 74% (70~84%)로 측정되었다. 최저 산소포화도에 이르는 데 걸리는 평균 시간은 5분 15초(3~7분)이었고, 최저 산소포화도에 도달한 시점으로부터 정상화가 되는 데 걸리는 시간은 평균 25분(20~30분)이 소요되었다. 
   수술 중이나 수술 후에 특별한 신경학적, 심혈관학적인 합병증은 관찰되지 않았다. 
   수술을 시행한 후에 1일째의 부갑상선호르몬(iPTH)은 평균 39.4 pg/ml(4~147 pg/ml)였으며, 술후 1개월째의 iPTH은 평균 60.0 pg/ml(4~357 pg/ml)로 보고되었다. 술 후 1개월 째의 혈중 칼슘값은 평균 8.9 mg/dl(8.0~9.5 mg/dl)로 보고되었다. 환자 모두에서 혈중 칼슘치가 정상화 되었으나, 1명에서 다시 iPTH가 증가하는 소견을 보여 현재 관찰중이다(Table 3).
   7명의 환자중에서 첫 번째 환자의 증례(Case #1)를 정리해 보았다. 본 환자는 수술 전 경부 CT상에서 우측 하부의 부갑상선이 명확하게 보였으나 나머지 부갑상선들에 대한 평가는 어려웠다. 또한 같이 시행한 Tc-MIBI scan상에도 우측 하부의 부갑상선을 확실하게 발견할 수 있었으나 나머지 부갑상선에 대한 평가는 어려웠다(Fig. 1). 수술장에서 methylene blue를 이용하여 localization을 시행하여 4개의 부갑상선을 모두 쉽게 찾을 수 있었다(Fig. 2). 제거한 부갑상선을 조직검사를 시행하였고 모든 부갑상선에서 병리학적으로 과증식의 소견을 보여 이차성 부갑상선항진증에 합당한 소견을 보였다(Fig. 3).

고     찰

   수술 중에 부갑상선은 갑상선, 림프절, 지방조직들과의 육안으로 잘 구분되지 않아, 부갑상선절제술을 시행하는 술자에게는 부갑상선의 확인은 어려운 문제이다. 이러한 점 때문에, 숙련된 외과의 갑상선 수술이 시행될 때에도, 약 9%정도에서 우발적인 부갑상선절제술이 시행된다고 한다.³⁾ 또한 비정상적인 위치의 부갑상선은 갑상선외막의 안쪽에 있거나, 갑상선 내 혹은 흉선 내에 또는 경동맥초의 내측에 위치할 수 있어, 더 부갑상선의 확인을 어렵게 한다.
   이러한 부갑상선의 확인이 수술 중 어려운 단계로 인식되어, 수술 전 혹은 수술 중 부갑상선의 확인을 위한 다양한 방법이 소개되어왔다. 수술 전의 부갑상선 확인 검사로 자기공명영상, 전산화단층촬영, 초음파, Thalium-technetium subtraction scan, Technetium-MIBI(Tc-MIBI) scan 등이 제시되었으며, 이 중에서 Tc-MIBI scan이 높은 sensitivity와 specificity로 표준검사로 인정받게 되었다. 수술 중 부갑상선을 확인하는 검사로 Hand-held Gamma probe를 이용한 Tc-MIBI 주입술과 수술 중 iPTH의 정량을 이용한 방법이 대표적으로 알려져있다. 하지만 이러한 수술 중 부갑상선을 확인하는 방법들의 한계가 지적되어 왔다. Hand-held Gamma probe를 이용한 Tc-MIBI주입술은 술전 Tc-MIBI scan에서 단일 부갑상선선종에 한정되어 있는 경우에 유용하며, 환자와 의사에게 추가적인 방사선의 노출과 복잡한 검사 스케쥴 등의 단점이 지적되었고, 수술 중 iPTH의 정량을 이용하는 방법은 실제로 단시간 내에 iPTH의 정량을 시행하는 데 많은 경비와 고가의 장비가 필요하다는 문제점과 수술 중 외과의에게 직접적인 위치에 대한 정보를 줄 수 없다는 점이 지적되었다.
   Methylene blue는 methylothionine chloride 혹은 tetramethylthionine chloride로 불리는 물질로 정맥 내 주입 시에 methylene blue trihydrate(3,7-Bisdimethylaminiophenazathionium chloride trihydrate)의 활동형으로 변환되어 작용하게 된다. Methylene blue는 toluidine blue, Azure A,B,C, thionine 등이 속하는 thiazin이라는 염료(dye)의 한 종류이다. 임상적으로 Methylene blue는 오래전부터 methemogloblinemia의 치료와 cyanide 중독 시 치료에 사용되어 왔다.⁴⁾ 이외에도 methylene blue는 새열 기형의 절제술 시나 갑상선암, 유방암, 두경부에 발생하는 흑색종의 전초 림프절(sentinel node)의 확인하는 데 널리 쓰이고 있다.^5,6,7,8)
   Klopper와 Moe에 의해 toluidine blue를 정맥 내로 주입함으로써 개(dog)의 부갑상선 조직이 선택적으로 염색됨이 보고되었고,⁴⁾ 사람에서도 toluidine blue를 사용하여 이 선택적인 부갑상선 조직의 염색이 보고되었다.⁹⁾ 일차성 부갑상선항진증 환자의 부갑상선 절제술에 부갑상선의 확인을 위한 방법으로 methlene blue 주입술의 유용성을 처음으로 보고하였다.¹⁾
   이차성 부갑상선항진증에서 부갑상선의 국소화를 위해 methylene blue를 사용하여 성공한 사례가 보고되었다. 수술 중에 절제한 부갑상선 중에 90.1%(82/91)가 주변조직과 구별되었으며, 수술 중에 유용한 국소화 방법으로 보고하였다.¹⁰⁾
   부갑상선이 선택적으로 methylene blue에 염색되는 기전은 잘 알려져 있지 않다. 적출한 부갑상선 선종에서 조직학적으로 주세포(chief cell)보다는 미토콘드리아(mitochondria)가 풍부한 호산성세포(oxyphil cell)에 주로 염색되었음이 보고되었고, 부갑상선선종에서 호산성세포가 증가되어 있으며, Tc-MIBI가 미토콘드리아에 선택적으로 축적될 가능성에 대해 제시하였다.¹¹⁾ 또한 Tc-MIBI가 축적되지 않은 환자에서 methylene blue도 축적되지 않았다는 보고가 있었다.¹²⁾ 지금까지 연구로 methylene blue의 선택적인 염색성에 대한 완전한 설명은 되지 않지만, methylene blue와 Tc-MIBI가 비슷한 기전으로 호산성세포에 풍부한 미토콘드리아에 쉽게 축적되기 때문으로 생각된다. 
   이번 연구에서 이차성 부갑상선항진증 환자들의 술전 경부 CT, Tc-MIBI scan, 경부 초음파검사는 부갑상선을 모두 찾는 데 큰 도움이 되지 못했다. 경부 초음파검사와 Tc-MIBI scan은 각각 평균 1.75개와 1.86개를 발견하여, 경부 CT보다는 국소화에 도움이 되었지만, 부갑상선을 전부 탐색해야 하는 이차성 부갑상선항진증에서는 술전 국소화검사로서 불충분하였다. 하지만 수술 중에 시행한 methylene blue 정맥내 주입술로는 6명 모두에서 부갑상선을 4개를 잘 구별할 수 있었으며, 재수술하는 1명의 경우에는 양측 경부탐색술 뒤에 3개를 모두 찾을 수 있었다. 따라서 이차성 부갑상선항진증에서 methylene blue 정맥주입술은 수술 중 부갑상선 국소화에 큰 도움이 될 수 있었다. 술후 1개월에 case 4에서 PTH가 다시 상승한 원인은 수술 직후에 iPTH가 79 pg/ml로 감소하였다가 다시 상승한 점으로 미루어 볼 때 아전절제술을 시행하면서 부갑상선저하증을 예방하기 위해 남겨 둔 잔여 부갑상선의 과증식으로 판단된다.
   Methylene blue 정맥내 주입술은 유용한 국소화 방법으로 다른 방법에 비해 많은 장점을 가지고 있다. 모든 병원에서 준비하기가 쉽고, 특별한 장비 없이 시행할 수 있어 다른 방법에 비해 경제적이다. 또한 주입 후에 대부분 20~30분 내에 부갑상선이 염색이 되기 때문에, 수술 시간을 지연시키지 않는 장점이 있다. 그리고 수술하는 중에 육안으로 위치를 파악할 수 있기 때문에, 숙련되지 않은 외과의도 쉽게 부갑상선을 찾을 수 있어 수술 시간을 단축시킬 수 있다.
   최근에는 일차성 부갑상선항진증을 대상으로 술전 검사 없이 수술 중 methylene blue 정맥내 주입술만을 이용하여 688명의 환자에서 97.7%의 치료성적을 거두었다.¹⁴⁾ 또한 첫 번째 수술에 실패한 30명의 일차성 부갑상선항진증 환자에서 methylene blue 주입술만을 이용하여 24명에서 부갑상선이 염색되어 치료에 성공하였다는 보고도 있다.¹⁵⁾
   1968년에 toluidine blue가 사용된 이후, 심혈관계 독성으로 인해 toluidine blue의 정맥 내 주입은 폐기되었다. 이후 1971년에 Dudley에 의해 처음 methylene blue가 사용된 이후에 생명을 위협하는 합병증은 아직 보고되지 않았다. 그러나 주사부위의 통증, 일시적인 위저산소증(pseudohypoxia), 청색으로 착색된 소변 등의 부작용은 여러 연구자들이 보고하였다. 최근에는 수술 중 methylene blue 주입술 이후에 섬망(delirium), 혼동상태(confusion), 안진(nystagmus), 실어증(aphasia) 등의 신경학적인 이상이 일시적으로 발생한 3예가 보고되었다.^16,17,18) 하지만 3예 모두에서 환자가 모두 평소 정신과적인 약물을 복용하고 있었고, 술후 48시간 내에 완전히 회복되었으며, 신경학적인 후유증을 남기지는 않았다. 현재는 많은 연구자들이 심각한 합병증을 야기하지 않는 안전한 방법으로 인정하고 있다. 

결     론

   Methylene blue 정맥내 주입술은 이차성 부갑상선항진증에서의 부갑상선절제술 시행 시 부갑상선 국소화를 위한 유용한 방법이었다. 

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