교신저자：구수권, 608-838 부산광역시 남구 용호4동 538-41  부산성모병원 이비인후과
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서     론

   알레르기 비염의 주된 증상으로는 재채기, 비폐색, 비루 등이 있고, 경우에 따라서는 코 이외에 기관지 증상 또는 전신적인 증상으로도 나타난다. 치료에는 회피요법, 약물요법, 그리고 면역요법이 있다. 그 중 면역요법은 1911년 Noon과 Freeman에 의해 화분증에서 사용된 이후 약 90년 동안 하나의 확립된 치료형태로 알레르기 질환의 병인에 관여하는 면역 경로를 변화시킬 수 있는 유일한 치료법이다.¹⁾
   면역요법을 시행하고 알레르기 비염증세가 완화되기까지는 약 1년 정도의 기간이 걸리며 대략 3~5년 간의 치료 스케줄을 갖고 시행하는데 언제까지 지속해야 하는지에 대해서는 여러 가지 의견이 있다. 이는 면역요법의 효능에 대한 연구 결과가 다양하기 때문이다. Veling 등²⁾은 면역치료 3개월 후 증상의 호전이 85%였다고 보고하였고, 반면 Takeuchi 등³⁾은 소아의 64%, 성인의 69%에서 증상의 호전이 나타난다고 하였지만 면역요법 중단 후 증상의 재발이 많아 지속적인 면역요법을 주장하였다. 또한 Durham 등⁴⁾은 꽃가루에 대해 면역요법을 중단한 후에도 그 효과가 지속된다고 보고하여 꽃가루 알레르기 비염에서 장기간의 효과를 입증하였다. 그러나 집먼지 진드기 알레르기 비염의 경우 면역치료 후 장기 효과에 대한 연구는 보고된 바가 많지 않으며 그 결과도 서로 상반되게 보고되고 있다.^5,6) 특히 집먼지 진드기 알레르기 비염에 관한 면역요법의 효과에 대해 10년 정도의 장기적인 추적을 시행한 연구는 거의 없다. 면역치료 중단 후 장기적인 면역효과에 대한 연구는 집먼지 진드기 알레르기 비염의 면역치료에 있어서 장기적인 임상적 추적 관찰적인 측면에서 대단히 중요한 의미를 가진다 하겠다. 이에 본 연구에서는 집먼지 진드기 알레르기 비염으로 면역요법을 시행 받은 환자를 대상으로 면역요법 시작 후 3년과 10년 후의 증상호전 정도와 만족도, 그리고 피부 단자 검사 반응도(skin prick test reactivity)를 조사해 집먼지 진드기 알레르기 비염의 면역요법에 대한 장기적인 효과를 평가하고자 하였다.

대상 및 방법

대  상
   1992년 7월부터 1995년 6월까지 알레르기 클리닉에서 알레르기 비염 증상이 있고, 알레르기 피부 반응 검사에서 화분에는 반응이 없으나 집먼지 진드기에 대한 항원이 증명되어 알레르기 면역요법을 시작하고, 최근까지 추적관찰이 가능하였던 65명을 대상으로 하였다. 모든 환자는 3~5년 간에 면역요법을 완료하였고 이후 추가적인 면역요법은 시행 받지 않은 경우를 대상으로 하였다. 면역요법의 초기에 알레르기 비염 증상 악화 등의 이유로 장기간 약물 치료를 하여 면역요법의 결과에 영향을 미칠 수 있는 경우는 제외하였다. 또한 비경 및 비내시경을 통한 이학적 검사상 비중격 만곡증이나 만성 비부비동염 및 비용 소견이 있거나 면역요법 시행 도중 비부비동염과 관련된 수술을 받은 환자도 대상에서 제외하였다.

방  법
   면역요법은 초기 치료(initial therapy)와 유지량 치료(maintenance therapy)의 두 단계로 나누어 실시하였으며 면역치료제는 Alavac-S(r)(Bencard company, Brentford, England)를 사용하였다. 초기 치료 단계는 저농도의 초회 투여량을 투여하기 시작해서 환자가 부작용 없이 적응할 수 있는 최대의 항원 농도에 도달하기까지 점차로 증량하여 6~7개월 정도 시행하였고, 유지량 치료 단계는 최대량의 항원을 투여할 수 있게 된 뒤 그 양을 유지하여 1회 8~11개월의 기간으로 3~4회에 걸쳐 시행하였다. 주관적 검사로 설문조사를 시행하였으며 설문조사는 면역요법 3년 후와 10년 후 증상 호전 정도와 주관적 만족도에 대해 시행하였다. 증상 호전 정도는 '아주 많이 호전됨'은 3점, '어느 정도 호전됨'은 2점, '조금 호전됨'은 1점, '호전되지 않음'은 0점으로 증상점수(Symptom Score)를 매겨 평가하였고 주관적 만족도는 '매우 만족한다', '어느 정도 만족한다', '조금 만족한다', '만족하지 않는다'로 나누어 평가하였다(Table 1).
   객관적인 검사로 면역 치료 전, 3년 후, 그리고 10년 후의 피부단자검사(skin prick test) 결과를 분석하였다. 면역요법 전의 피부 단자 검사는 영국 Bencard 사의 단자 검사용 항원인 아메리카 집먼지 진드기(D. pteronyssunus), 유럽 집먼지 진드기(D. farinae), 개와 고양이 털, 바퀴 등 55가지 추출물과 히스타민(양성 대조군), 생리 식염수(음성 대조군)를 이용해 시행하였고, 면역치료 3년 후와 10년 후에는 원인 항원인 D. pteronyssinus, D. farinae만을 측정하였다. 
   피부 단자 검사에서는 접종 15분 후 나타난 팽진의 크기를 측정하여 양성 대조군과 크기가 같은 3+ 이상을 양성으로 하였다. 히스타민의 팽진 크기와 항원의 팽진 크기를 비교하여 이를 피부 반응 검사의 반응도(skin prick test reactivity：specific allergen wheal size/histamine wheal size)라 정의하고 각 항원에 대한 피부 단자 검사의 반응성을 측정하여 비교하였다. 피부 단자검사는 같은 시간대(오후 2~5시)에 시행하였으며 검사의 오차를 줄이기 위하여 동일인이 검사하였다.
   통계 분석은 SPSS v11.0 프로그램의 Wilcoxon signed rank test를 이용하여 면역 치료 전, 3년 후, 10년 후를 비교하였으며 통계적 유의성의 기준은 p<0.05로 하였다.

결     과

주관적 검사(설문조사)
   면역치료 후 10년의 전체적인 증상의 호전도는 1.8점으로 3년 후의 2.2점에 비하여 유의하게 감소하였으며(p<0.05), 특히 재채기, 가려움증, 콧물에 대한 증상의 호전도는 각각 2.1점에서 1.7점, 2.2점에서 1.6점, 2.2점에서 1.9점으로 10년 후에 유의하게 감소하였다(p<0.05). 반면에 코막힘 증상은 면역치료 후 3년과 10년을 비교했을 때 감소는 하였으나 통계적인 유의성이 없었다(p=0.732)(Table 1).
   환자의 주관적인 만족도는 면역치료 후 3년에 20명(30.8%)의 환자가 매우 만족한다고 대답했고, 22명(33.8%)의 환자가 어느 정도 만족한다고 답변하여 주관적인 만족도는 64.6%로 나타났다. 이에 반해 10년에는 6명(9.2%)만이 매우 만족한다고 하였고, 26명(40.0%)이 어느 정도 만족한다고 하여 전체적인 만족도는 49.2%로 면역치료 3년 후에 비하여 감소하였다. 특히 만족하지 않는다고 대답한 환자군은 3년에 3명(4.6%)에서 10년 후에는 11명(17.0%)으로 증가하였다(Table 2).

객관적 검사(피부 단자 검사 반응도)
   피부단자검사의 반응도상 D. pteronyssunus는 면역치료 전 3.12에서 3년 후 1.74로 감소하였고, 이는 통계적으로 유의하였다(p<0.001). 면역치료 10년 후에는 2.45로 3년 후에 비해서는 검사상의 수치가 증가하지만 치료 전과 비교하였을 때는 통계적인 유의한 차이를 나타내었다(p<0.05). D. farinae의 경우도 면역치료 전 2.97에서 3년 후와 10년 후에 각각 1.89, 2.52로 통계적으로 의미 있게 감소하였다(p<0.05)(Fig. 1).

고     찰

   현재까지 많은 연구에 의해 개발된 알레르기 비염의 치료법에는 회피요법, 약물요법, 면역요법 등이 있다.^7,8,9) 이중에서 가장 중요하고 안전한 치료방법은 회피요법이다. 하지만 완전한 회피요법은 현실적으로 불가능하고, 만족할 만한 결과를 얻지 못할 수 있다. 약물요법은 알레르기 비염의 기본이 되는 치료법으로 항히스타민제와 스테로이드제제의 사용이 주가 되고 있다.^7,9) 약물요법은 부작용이 비교적 적고 알레르기 비염의 증상을 조절하는 치료법으로 증상 완화는 시킬 수 있지만 면역학적인 기전을 되돌리는 근본적인 치료방법이 아니다. 이에 반해 면역치료는 항원에 대한 면역 관해를 유도하기 위해 항원을 직접 피하 주사하는 방법으로, 알레르기 비염의 근본적인 치료를 가능하게 하는 치료법이다. 특히 약물치료와는 달리 면역치료는 장기간의 관해를 유지할 수 있는 것으로 알려져 있다.^7,10) 
   근래에 들어와서 IgE 매개 면역 반응에 대해 많은 연구가 이루어지면서, 면역요법의 기전에 대해서 알려지기 시작했다. 면역요법의 기전은 크게 T 임파구의 반응성 변화와 항체반응성 변화로 설명된다. 알레르기 반응과 관련된 T 임파구는 TH2CD4⁺ 세포로 알레르기 비염의 후기 반응에서 비강점막에 나타난다. 이 세포가 활성화되면 IL-4, IL-13, IL-5 등의 싸이토카인이 생산되며 이들 싸이토카인에 의해 알레르기 반응이 나타난다. 반면 TH1CD4⁺ 세포가 활성화되면 IFN-γ와 IL-2는 생산되지만, 알레르기 반응에 관여하는 IL-4, IL-5 등은 생산되지 않는다. 따라서 TH1CD4⁺ 세포가 활성화되면 알레르기 반응이 일어나지 않게 된다. 일반적으로 알레르기 항원에 노출되었을 때 TH1 면역반응이 일어날지 TH2 면역반응이 일어날지는 항원의 투여 경로와 용량에 의해 결정되는 데 면역치료의 경우는 TH1 면역반응을 유발하여 알레르기 반응을 억제하며 여기에는 IL12의 증가가 관여하는 것으로 알려져 있다.^11,12,13) 또한 Akdis 등¹⁴⁾은 면역 관용을 유도하는 데 IL- 10이 중요한 역할을 한다고 주장하였다. IL-10은 B cell의 IgE 생산을 억제하며 차단항체인 IgG4의 생산을 유도하고, IgE에 의한 비만세포 자극을 억제하며 호산구의 싸이토카인의 분비 및 호산구의 생존을 억제하여 면역관용을 유발한다고 하였다.¹³⁾
   또 다른 면역요법의 기전으로 항체 반응의 변화가 있다. 면역요법은 차단항체인 IgG1, IgG4, IgA의 농도를 증가시킬 뿐 아니라 그 특성을 조절하여 면역 관용을 유도한다. 차단 항체인 IgG4 항체는 IgE와 경쟁적으로 알레르겐에 결합하여 IgE-알레르겐 결합체가 비만세포, 호염기구, 기타 IgE 수용체 발현세포들에 결합하는 것을 억제함으로써 호염기구로부터 히스타민이 분비되는 것을 억제하고 항원 특이 T cell 반응을 억제함으로써 알레르기 반응을 차단하는 역할을 한다.^15,16)
   면역치료의 효과판정에 대해서는 많은 연구가 있었다. 효과 판정에 대한 기준 중에서 임상 증상의 호전 여부가 가장 중요하게 생각되는 지표이며, 이 외에도 비점막 유발반응감소, 원인 알레르겐에 대한 피부반응의 감소, 세포 표지자와 싸이토카인의 면역학적 변화 등이 사용된다.¹⁾
   알레르기비염 증상의 변화에 대한 Fell 등⁷⁾은 면역치료를 받은 환자의 92%에서 통계적으로 유의하게 비염 증상이 호전되었고, 91%의 환자에서 부비동염 등의 증상이 호전되었다고 보고하였다. Kim 등²⁾의 연구에서도 면역치료를 받은 알레르기 비염 환자의 83.3%가 비염증상의 호전을 경험하였고, 주로 가려움증, 콧물, 재채기에서 호전을 보인 것으로 보고하였다. 하지만 코막힘의 경우는 Kim 등의 연구에서도 통계적으로 유의한 호전을 나타내지 않아 본 연구의 결과와도 유사하였다. 이는 점막의 비후와 같은 비강내의 어떤 구조적인 문제 때문에 발생하며, 이러한 경우는 약물치료뿐만 아니라 수술적 치료를 병행하여야 해결될 수 있다고 Fell 등⁷⁾은 보고하고 있다. 하지만 면역치료 자체는 알레르기 염증 반응을 억제하며 이런 염증반응의 억제로 인하여 점막비후가 억제될 수 있지 않을까하는 의문이 남는다. 즉 면역치료를 하면 코막힘에 효과가 있을 수 있다는 가설이 가능하며 따라서 본 연구의 결과와 상반된다. 실제로 최근에 동물실험에서 경구 면역치료로 단기간의 코막힘이 개선되었다는 보고가 있으며 이는 면역치료가 비강점막의 과민성을 억제하여 염증매개 물질의 분비를 억제함으로써 비폐색을 완화시킨다고 하였다.¹⁷⁾ 하지만 면역치료가 끝난 후 장기간에 걸쳐 이런 현상이 일어나는지에 대한 문헌 보고는 없으며 인체에 대한 연구도 미흡한 실정이다. 향후 면역치료와 비폐색의 장기적인 효능에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 주관적 증상의 호전 유무는 국내의 여러 연구에 의하여 임상증상의 주관적 호전 여부로 면역 요법의 효과를 판단하기 위한 노력이 있었다. 통년성 알레르기 비염 환자들에 대해 외국에서 사용된 Rhinoconjuctivitis quality of life questionnaires(RQLQ)를 우리나라의 상황에 맞게 변형한 설문지를 사용해 면역요법에 대한 효과를 분석했다. 변형된 RQLQ는 Juniper 등¹⁸⁾이 발표한 생활환경을 삶의 질 평가 도구에 포함시켜 수면장애, 비 증상 영역, 일상생활 영역, 활동 제약 영역, 전신 증상 영역, 감정 상태 영역의 6개 영역에 안구 증상을 포함시킨 7개의 영역으로 설문을 만든 것이다. 이를 통해 Kim 등¹⁹⁾은 면역요법 후 만족도는 47.2%이며, 증상호전은 83.3%라고 발표한 바 있다. 또한 Hwang 등²⁰⁾은 87%에서 면역요법 후 효과가 있다고 주장하였다. 본 연구에서 나타난 면역요법의 종결 시기인 3년 후 만족도인 64.6%보다는 낮은 수치이고, 10년 후인 49.2%와 유사한 결과임을 알 수 있다. 
   꽃가루 알레르기 비염에 대해서는 면역요법의 효과와 관련된 많은 연구 결과가 있다. Durham 등⁴⁾은 grass pollen 알레르기 비염에 대하여 면역요법을 3~4년간 시행하여 성공한 경우 면역요법을 중단해도 증상 점수와 약물투여 빈도의 개선이 어느 정도 지속되는 것을 관찰한 바가 있다. Reinhold 등⁵⁾은 꽃가루 알레르기 비염에서 면역요법이 종료된 후 6년까지 효과가 있음을 입증했으나, Norman 등⁶⁾의 보고에 의하면 꽃가루 항원에 대한 면역 요법은 치료 종결 후 2년 내에 다시 재발한다고 보고하였다. 이렇게 꽃가루 항원에 대한 연구는 많이 진행되어 왔지만 현재 집먼지 진드기 알레르기 비염의 면역치료 후 장기 효과에 대해서는 거의 보고된 바가 없는 실정이다. 이에 대해서 Hwang 등²⁰⁾은 집먼지 진드기 알레르기 비염이 나이, 가족력, 인종, 사회계층, 호흡기감염 등 여러 요인에 의해 영향을 받아 임상적 분석이 복잡하기 때문이라고 설명하고 있다. 이를 극복하기 위해 본 연구에서는 동일인을 대상으로 장기 추적하였으며 동일 검사자에 의해 피부 단자 검사를 시행하여 객관적인 면역치료의 효과를 비교 분석하였다. 객관적인 면역치료의 효과를 비교하기 위한 자료로 특이 IgE 항체를 검사하기도 하는데 피부 단자 검사가 RAST나 MAST와 같은 생체 외 검사보다는 민감도가 더 높은 검사로 알려져 있다.

결     론

   본 연구에서는 집먼지 진드기 알레르기에 대한 장기 추적관찰 결과에 따르면, 면역치료 후 3년에 비해서 10년 후에는 만족도와 증상의 호전 정도가 통계적으로 유의하게 감소하였으며, 피부단자 검사상 면역치료 10년 후의 피부반응 수치는 3년 후에 비해서 수치상으로 피부반응의 크기가 증가하지만 치료 전에 비하여 피부반응의 크기가 감소하였다. 
   결론적으로 면역치료는 집먼지 진드기 알레르기 비염에 대해 장기적인 치료효과가 있었지만 그 정도가 면역요법 중단 후 감소되었다. 따라서 면역요법 완료 후에도 정기적인 관찰과 추가 치료가 필요할 것으로 사료된다.

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