Address for correspondence : Ik Joon Choi, MD, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Korea Cancer Center Hospital, 75 Nowon-ro, Nowon-gu, Seoul 139-706, Korea
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서론

대부분의 갑상선 유두암종은 천천히 성장을 하고 비교적 좋은 예후를 가진 것으로 알려져 있다.¹⁾ 그러나 1985년에 최초 보고된²⁾ 미만성 경화 변종 갑상선 유두암(diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma, DSV of PTC)은 갑상선 유두암 중 0.7~5.3%를 차지하는^3,4) 드문 아형으로 일반적인 갑상선 유두암보다 임상적으로 공격적인 특성이 있어 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.^5,6,7) 젊은 여성에서 주로 발생하고, 보통 단일 종괴를 형성하지 않으면서 갑상선의 일엽 또는 양엽을 미만성으로 침범하고 치밀한 경화(dense sclerosis), 광범위한 편평화 변이(extensive squamous metaplasia), 다수의 사종체(numerous psammoma body), 두드러진 림프계 침범 등의 조직학적 특성을 보인다.
DSV 환자에 대한 생존 자료는 대부분 증례 보고나 소수의 사례를 인용한 논문에 기인한다. 이전의 연구들에서는 DSV의 예후에 대해 논란이 있었고^5,8,10,11) 임상적 특성도 명확하지 않았다. Mizukami 등¹²⁾은 3개의 증례였지만 예후가 좋지 않다고 보고하였고 14개 증례를 조사한 Fujimoto 등¹³⁾은 다른 아형과 비슷한 예후를 가진다고 보고하였다.
일반적으로 예후의 판정에 있어 종양의 조직학적 아형(histologic subtype)보다는 조직학적 등급(histologic grade), 피막외 침범(extrathyroidal extension), 종양의 크기(large tumor size), 원격전이 여부 등이 중요한 것으로 고려되었다.^4,8) 현재까지 국내에서 미만성 경화 변종 갑상선 유두암의 임상 양상과 예후에 대한 보고는 드물다. 이에 본 연구에서는 10예를 통한 단일 연구기관의 후향적 자료 분석을 통하여, 수술 받은 환자들의 임상적 특성을 살펴보고 수술 후 결과를 고찰함으로써 임상적 특성과 예후에 대하여 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

2000년부터 2012년까지 World Health Organization 분류에 의해 미만성 경화 변종 갑상선 유두암으로⁴⁾ 진단된 환자 10명의 의무 기록을 후향적으로 분석하였다(Table 1). 여자는 9명, 남자는 1명으로 진단 당시 평균 나이는 34.2세였고 25~55세의 분포를 보였다. 모든 환자는 수술 전 경부 초음파 검사를 시행하여 원발 부위의 크기와 위치를 측정하였고 미세침 흡인 세포검사를 시행하였다. 또 경부 전산화단층촬영을 통해 림프절 전이 여부를 확인하였다. 모든 환자는 기본적인 치료로 수술을 시행하였다. 9예는 경부절개를 통한 수술이었고, 1예는 최초에는 내시경을 통한 갑상선 일엽절제술을 받았다. 경부절개를 통한 절제술 중 9예 모두에서 중심부 림프절 절제술을 시행하였고 이 중 8예에서는 측경부 선택적 림프절 절제술을 병행하였다. 내시경 절제술을 시행한 1예는 최초 림프절 절제술 시행없이 일엽절제술만 시행했고, 조직병리 결과 미만성 경화 암종으로 진단되어 추적 관찰 중, 17개월 후에 재발하여 갑상선 완전 절제술과 중심부 및 측경부 림프절 청소술을 시행하였다.
수술 후 조직 병리를 통해 10예 모두 미만성 경화 암종으로 진단되었으나 술 전 미만성 경화 암종으로 진단된 예는 없었다.
술 후 치료로 10예 모두 방사성 동위 원소 치료를 시행하였고 이 중 5예에서는 2차례 이상 시행하였다.
현재 모두 생존 중으로 추적 관찰 중이며 경부 초음파 검사와 단순 흉부 촬영, 경부 전산화단층촬영 및 Positron Emis-sion Tomography 검사, I-131 전신 스캔 등을 이용하여 추적 관찰 중이다. 또한 혈중 갑상글로불린(Tg) 측정을 통해 잔존암 여부 및 재발 여부를 관찰하였다. 추적 관찰 기간은 1개월에서 12년까지로 평균 42개월이었다.

결과

환자 진단 및 발병시의 임상적 특징(Table 2)
10예 중 남성은 1예, 여성은 9예로 남성보다 여성에서 훨씬 높은 발병률을 보였다. 발병 연령은 25~55세, 평균 34.2±11.4세로 비교적 젊은 연령에서 발병률이 높았다. 미만성 경화 변종 갑상선 유두암으로 진단된 과정을 조사해 본 결과 5예는 전경부 종괴를 주 증상으로 내원하였고 뚜렷한 증상 없이 건강검진에서 시행한 경부 초음파상 우연히 갑상선 결절이 발견된 경우가 5예였다. 10예 모두 술 전 경부 초음파를 시행하였고 1예는 외부기록으로 초음파 결과를 확인할 수 없었다. 결과를 확인할 수 있는 9예 중 뚜렷한 종괴 형성없이 갑상선 엽 전체를 침범한 경우는 3예였고 나머지 6예에서는 종괴를 형성하고 있었으며 크기는 6~46 mm(평균 26.4 mm) 분포로 발병 당시 종양의 크기가 크고 양측성이 10예 중 6예, 피막외 침범이 10예 중 9예로 양측성 침범, 피막 외 침범의 비중이 일반적인 갑상선 유두암군과 비교하여 훨씬 높았다.
특징적으로 9예 모두에서 종괴 내에 혹은 엽 전체를 포함하는 다수의 미세석회화 소견을 보였다(Fig. 1).
대상 환자 10예 모두 수술 전 미세침 흡인검사를 시행하였고 10예 모두 유두상 암종으로 진단되었다.
진단 당시 8명의 환자에서 측경부 림프절 전이를 가지고 있었고 이는 모두 수술 중 확인되었다. 이 중 4예에서 양측 전이가, 4예에서 동측 림프절 전이가 있었다. 원격전이를 가지고 있는 환자는 없었으나 추적관찰 기간 동안 폐 전이가 확인된 경우가 1예 있었다. 수술 전 혈중 갑상글로불린(Tg) 농도를 측정한 6예 중 2예에서 수술 전 농도가 정상 이상으로 증가되어 있었다. 발병 당시 10예 모두 갑상선 기능은 정상이었다.

수술적 치료방법
10예 중 9예에서 초 치료로 중심구역 림프절 절제술(central node dissection)을 포함한 갑상선 전 절제술(total thyroidectomy)을 시행하였다. 9예 중 8예에서는 수술 전 경부전이가 확인되어 4예에서 동측 선택적 경부림프절 절제술(selective neck dissection)을, 4예에서는 양측 선택적 경부림프절 절제술을 병행하였다. 초 치료로 갑상선 전 절제술을 시행하지 않은 1예는 내시경 갑상선 일엽절제술을 시행하였다. 측경부 림프절 절제는 주로 초음파 또는 컴퓨터단층촬영 및 미세침 흡인 세포검사상 측경부의 전이가 의심되거나 전이로 확진된 경우 시행하였다.

술 후 병리 결과
내시경 절제를 시행하여 중심부 림프절 절제를 시행하지 않은 1예를 제외하고 초 치료로 수술을 시행한 10예 중 9예에서 술 후 병리 결과 모두 중심부 림프절 전이가 확인되었다. 또한 9예 중 8예에서 측경부 림프절 절제를 시행하였고 8예 모두에서 측경부 림프절 전이를 확인할 수 있었다. 병리 조직 검사상 갑상선의 치밀한 경화(dense sclerosis), 다수의 사종체(numerous psammoma bodies), 두드러진 림프계 침범(lymphocytic infiltration) 등의 조직학적 특성을 보였다(Fig. 2).

술 후 추적 관찰
평균 36개월(2~144개월)의 추적관찰 기간 동안 사망한 예는 없었다. 4예에서 경부림프절 재발이 있었는데, 1예에서 3회의 재발이 있었고 3예에서 1회의 재발이 있었다(Table 3). 첫 치료 후 재발까지의 평균 기간은 22개월이었고 각각 142, 25, 19, 7개월이었다.
이 중 1예에서는 선택적 경부청소술 후 3회의 국소림프절 재발과 폐의 원격전이 소견이 있는 상태로 추적 관찰하는 중이다.
수술 후 추가적인 치료로 10예 모두에서 방사성 동위 원소 치료를 시행하였고 5예에서는 2회 이상 시행하였다.

고찰

일반적인 갑상선 유두암은 전체 갑상선암의 80~90%를 차지하고 50~60대의 중년 여성에서 가장 흔한 유병률을 보이며 남녀비는 3~4 : 1 정도로 알려져 있다.^3,14) 1988년에 Hedinger와 공동 연구진은 DSV를 갑상선 유두암의 병리학적 아형으로 대체로 좋지 않은 예후를 가진 것으로 정의하였다.¹⁵⁾ 현재까지 미만성 경화 변종 갑상선 유두암에 대한 논문은 150여편에 이르지만⁸⁾ 병리학적으로 흔하지 않은 그룹에 속하기 때문에 지금까지는 증례보고의 형식으로 알려져 왔다. DSV의 유병률은 전체 갑상선 유두암의 0.7~5.3%를 차지한다.^3,4,8) 본 기관에서는 2000년부터 2012년까지 총 3955건의 갑상선 유두암 환자를 수술했고 그 중 10예가 DSV로 진단되어 0.25%의 유병률을 보였다(Table 4).
일반적 갑상선 유두암 환자군에 비해 미만성 경화 변종 갑상선 유두암은 젊은 여성 환자에서 발병률이 높다고 알려져 있다.^{1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,15)} 본 논문에서는 발병 당시 연령이 25~55세의 분포로 평균 발병 연령은 30세였다. 발병 평균 나이가 46세인 일반적 갑상선 유두암 환자군과 비교하여⁸⁾ DSV에서는 보다 젊은 나이에 발병함을 알 수 있었다. 그리고 일반 갑상선 유두암 환자군에 비해 여성에서의 발병률이 상대적으로 높았고(여성 : 남성, 9 : 1) 임상 발현 양상에는 큰 차이가 없었다. 수술 전 10예 모두 유두상 암종으로 진단되었으나 DSV로 진단된 경우는 없었다. 갑상선 엽의 미만성 침범, 다수의 사종체의 존재로 인해 일반 갑상선 유두암군에 비해 DSV에서는 미세침 흡인세포검사의 진단 민감도가 높다는 보고⁸⁾가 있으나 본 연구에서는 초기 진단시 DSV로 진단된 경우는 없었다. 미세침 흡인세포검사를 통해 초기 진단시 DSV를 구별할 수 있다면 치료 계획을 수립하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.
DSV 초음파 소견의 가장 큰 특징은 갑상선 엽 내부에 미만성으로 산재한 미세석회화가 거의 공통적으로 존재한다는 것이다.¹⁶⁾ 이는 일반적인 유두암이 갑상선 결절 내에서만 미세석회화가 존재한다는 점에서 차이점을 가지지만 DSV의 특이적인 소견은 아니다. 하지만 젊은 연령에서 초음파 소견상 갑상선 엽에 미만성으로 산재한 미세석회화 소견이 존재한다면 DSV의 가능성을 반드시 고려해야만 한다.⁹⁾
병리학적으로 DSV의 특징은 갑상선 일엽 혹은 양엽의 미만성 침범이다. 이는 단단한 섬유화(dense fibrosis), 림프세포의 침윤(lymphocytic infiltration), 여러 곳에서의 편평형 변이(multiple foci of squamous metaplastic changes), 다수의 사종체(numerous psammoma bodies)로 인한 것으로 생각된다.^4,5,8,9,12) 본 연구에서도 이러한 특성들이 모두 존재하였다.
일반적인 갑상선 유두암군과 비교하여 종양의 크기가 다소 컸고(17 mm vs. 8 mm⁸⁾), 중심부 림프절 절제를 시행하지 않은 1예를 제외하고 9예 모두에서 전이가 발견될 정도로 전이의 빈도가 높았다(90% vs. 43%).⁸⁾ 또한 10예 중 8예에서 수술 전 측경부 림프절 전이가 존재하여 이의 빈도 또한 높았다. 그리고 10예 중 4예에서 초 치료 후 평균 48개월에 재발하여 재수술을 시행할 정도로 재발의 비율이 높았다. 그러므로 처음 진단시 DSV를 확인하여 수술 중 광범위한 절제와 수술 후 방사성 동위원소치료의 역할이 중요할 것으로 생각된다. 또한 수술 전 측경부 림프절 전이를 염두에 두고 수술 중 확인하는 노력이 필요할 것으로 생각된다.
일반적으로 갑상선 유두암의 전이는 흔히 폐와 골에 생긴다고 알려져 있다.^4,8) 본 연구에서 발병 당시 원격 전이가 확인된 경우는 없었으나 추적 관찰 기간 중 폐 전이가 확인된 경우가 1예 있었고 원격 전이의 빈도는 다른 연구에서의 전이 빈도와 큰 차이가 없었다(10% vs. 14.9%).⁴⁾
본 연구에서 증례의 수가 많지 않고 추적 관찰 기간이 길지 않아 DSV의 임상적 특성에 대해 명확한 결론을 내리기는 어려울 것 같다. 이전에 보고된 논문에 따르면 DSV가 림프절 전이의 빈도가 높고 재발이 잦다는 이유로 예후가 좋지 않다고 결론 내리기도 했으나^5,6,7) 본 연구에서는 이러한 특성이 존재함에도 불구하고 치사율이 높아지지는 않았다. 본 증례에서는 경부 재발이 많았는데 4명의 재발 중 3예에서 측경부에 재발하였다. 처음 수술 후 방사성 동위원소 치료에도 불구하고 측경부에서 재발한 것으로 미루어 방사성 동위원소의 역할이 그리 중요하지 않을 수도 있다는 의문을 품게 하였다. 비록 재발은 많았으나 재수술로 림프절 청소를 함으로써 더 이상의 재발이 없었던 점으로 미루어 DSV의 치료에는 양측성 경부 청소술과 철저한 중심부 청소술이 중요하다고 생각되었다. 경부 재발에도 불구하고 예후에 큰 차이가 없는 이유는 처음 가설처럼 예후에는 조직학적 아형의 역할이 그리 크지 않기 때문이 아닐까 생각된다. 결론적으로 본 증례에서 DSV 환자들은 일반 갑상선 유두암군과 비교하여 명확히 다른 조직학적 특성을 가지고 있었고 커다란 종양, 피막 침범, 림프절 전이 등 고위험군 인자를 갖고 있는 경우가 있었으나, 초기에 적절한 진단이 이뤄지고 초 치료시 적절한 외과적 절제(중심부, 측경부 림프절 절제를 포함한 갑상선 전절제술)와 술 후 방사성 동위 원소 치료가 이뤄지면 재발의 빈도가 높다 할지라도 저위험 갑상선 유두암군과 비교하여 생존율에는 큰 차이가 없는 것으로 생각된다. 하지만 재발의 빈도가 높기 때문에 면밀한 추적 관찰이 필요하고 재발시 그에 대한 적절한 치료가 필요할 것으로 생각된다.

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