Address for correspondence : Seok-Won Park, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Dongguk University College of Medicine, Ilsan Hospital, 814 Siksa-dong, Ilsandong-gu, Goyang 410-773, Korea
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서론

비과 전문의에게 후각이상을 주된 증상으로 찾아오는 환자들은 꾸준히 늘고 있다. 1312명의 일반 성인을 대상으로 무작위적으로 후각검사를 시행한 독일에서의 연구에 따르면 피검자의 18%가 후각기능의 저하를 보였고 3.6%는 후각이 소실된 상태였다.¹⁾ 그리고 50세 이상의 연령군을 대상으로 한 연구에서는 후각이상의 유병률이 24.5%였다.²⁾ 이렇듯 환자의 수는 적지 않으나 임상적으로 후각이상에 대한 치료는 아직 환자나 의사 모두에게 있어 만족할 만한 수준에 도달하지는 못한 것이 현실이다. 실험실 수준에서 또는 동물실험을 통한 후각 재생 및 치료에 대한 연구도 전 세계적으로는 활발히 진행되고 있으나, 같은 포유류 내에서도 사람의 후각기와 동물의 후각기는 기능적 중요도나 재생능 등에 기본적으로 현격한 차이가 있기 때문에, 동물실험에서 좋은 결과를 보이는 치료라도 실제 인체에 임상적으로 적용하면 효과가 없는 경우가 거의 대부분인 것이 현실이다. 본 리뷰에서는 후각저하 환자의 진단에서 computed tomography(CT)의 필요성에 대해 먼저 간단히 언급하고, 최근에 학술지 등을 통해 보고된 바 있는 후각이상의 치료법 중 주목해 볼만한 것들을 정리해 보고 향후 치료법의 발전 전망에 관하여 기술해보고자 한다.

후각저하의 병태생리적 구분에서의 CT의 유용성

후각저하의 원인으로는 비부비동 질환에 의한 것, 상기도 바이러스 감염 이후 발생하는 것, 외상에 의한 것, 노인성 기능퇴화에 의한 것, 다른 전신적 질환이나 약물 투여에 의한 것, 독성물질에 의한 손상, 유전체 질환, 기타 원인을 잘 알 수 없는 것 등을 들 수 있다(Table 1).³⁾ 병태생리적으로는 후각상피나 후각신경 또는 중추기능의 저하로 인하여 발생하는 감각신경성 후각저하(sensorineural olfactory loss)와, 감각기나 신경의 기능 저하 없이 단지 비용과 같은 병변이나 점막비후에 의해 후열(olfactory cleft)이 물리적으로 막혀서 냄새입자가 후각상피에 도달하지 못하여 발생하는 전도성 후각저하(conductive olfactory loss)로 구분할 수 있다. 물론 두 가지가 모두 존재하는 혼합성도 충분히 존재할 수 있다. 이러한 분류는 마치 난청의 병태생리적인 분류와 흡사하고 예후나 치료방법도 난청에서와 마찬가지로 병태생리의 차이에 따라 다르다. 발병원인에 맞추어 보면 비부비동 질환에 속발하는 후각저하는 전도성이고, 그 외에 상기도 바이러스 감염, 두부외상 또는 기타 질환에 의한 것들은 감각신경성이다.⁴⁾
후각저하에서의 일반적인 진단 관행은 병력 청취와 비강의 진찰소견을 종합하여 원인적인 분류에 따른 진단명을 붙이는 것이다. 그러나 이 방법은 병력 자체가 불분명한 경우 특발성으로 치부하는 경향이 있게 되며, 병력과 실제 병인이 일치하지 않을 수도 있다.⁵⁾ 특히 병력은 감각신경성 이상을 시사하지만 CT 상에서 후열이 막혀있는 경우가 가장 문제가 된다. 병태생리를 파악함에 있어서 후열의 개존도를 측정하기에 비내시경 검사보다는 CT 촬영이 더 특이도가 높기 때문에 비내시경 검사에서 후열의 폐색이나 기타 이상소견이 없는 것처럼 보여도 CT를 측정하지 않으면 환자가 전도성 후각저하임에도 불구하고 감각신경성 후각저하로 오진될 가능성이 있을 수 있다. 특히 상기도의 감염이 원인인 후각저하 환자에서는 그럴 개연성이 더 높으며 심지어는 현재까지 발표되었던 연구 중에 이러한 이유로 전도성 후각저하인 환자가 감각신경성 후각저하 환자와 함께 동일군에 포함된 채 연구가 진행되었을 가능성도 있다. 예를 들면 비부비동 질환, 상기도 바이러스 감염, 특발성 등 세 가지 원인에 따른 후각저하 환자군을 대상으로 경구 스테로이드를 투여해서 세 군 모두에서 유의한 호전이 있었다는 보고가 있다.⁶⁾ 이는 스테로이드가 감각신경성 후각저하에도 치료효과가 있다는 결과로 보이지만, 자세히 보면 이 연구에서 환자군의 선정은 전적으로 병력과 진찰에 의해 이루어졌고 CT를 이용한 병태생리적 상황에 대한 분석은 되어 있지 않다. 즉 상기도 바이러스 감염으로 인한 후각저하군 중에 실제 스테로이드에 반응이 좋은 전도성 후각저하 환자가 포함되어 있을 가능성도 있으며 따라서 스테로이드가 감각신경성 후각저하에 대한 치료효과가 있다고 전적으로 결론을 내리기는 어렵게 된다. 앞으로는 병력과 진찰만으로 병명을 확정하는 것은 지양되어야 할 것이며, 난청에서 청력검사를 통해 전음성 난청과 감각신경성 난청을 구별하듯이 후각저하 질환에서도 전도성 후각저하와 감각신경성 후각저하를 검사를 통해 구별하는 것이 필요하며, 이에 가장 유용한 도구가 CT라는 인식이 필요할 것으로 생각된다.

스테로이드 요법

스테로이드 요법은 실제 임상의들이 가장 많이 이용하는 방법인데, 경구 스테로이드 요법에 대한 반응이 좋은 경우는 거의 예외없이 비부비동 질환으로 인한 후각저하이다.⁴⁾ 스테로이드는 강력한 항염작용으로 점막의 종창과 비용의 크기를 줄여주므로 비강의 통기성 및 후열의 개존도를 증가시킨다. 그러므로 전도성 후각저하 환자에게는 전신적 스테로이드가 뛰어난 효과가 있다고 할 수 있다. 그러나 임상적으로는 몇 가지의 문제를 안고 있다. 환자들의 상당수는 경구 스테로이드가 아닌 다른 종류의 약제를 사용할 경우 증상의 호전상태 유지가 잘 안되는 경우가 많다. 그렇지만 경구 스테로이드의 장기 투약시에 우려되는 부작용 문제를 무시하고 계속 사용하기도 곤란하다는 것이 실제 치료의 어려운 점이다. 또한 경구용 스테로이드의 투여방법에 있어서 연구자마다 제각기 다른 용량과 일정을 적용하여 사용하고 있는 등 확립된 치료 protocol이 없다는 것도 문제이다. 본인은 일일 40 mg의 투여를 4일간 지속한 뒤 이후 3일간 매일 10 mg씩 감량하며 총 7일간 투여하는 방법을 선호하며, 대부분의 전도성 후각저하 환자들은 그 정도로 충분히 후각이 호전됨을 경험하였다.
많은 이비인후과 의사들이 감각신경성 난청이 있는 환자에게 스테로이드를 투여하듯이 감각신경성 후각저하 환자에게도 스테로이드 투여가 효과가 있을 가능성을 가지고 처방을 한다. 그러나 스테로이드의 투여가 감각신경성 후각저하 환자에게 확실한 치료효과가 있는지에 대해서는 의외로 그리 잘 연구되어 있지 않다. 동물실험을 통해 스테로이드의 투여가 후각신경계의 재생을 촉진한다거나,⁷⁾ 후각상피에서의 TNF-α의 발현을 억제하여 후각상피의 염증을 억제하고 후각기능의 회복에 기여할 것이라는 가설을 뒷받침하는 기초연구들이 보고된 적 있으나⁸⁾ 아직 충분하지 않으며 서론에서 언급한 바 있듯이 후각에 관한 한 동물실험의 결과를 사람에게 그대로 적용하기는 어렵다. 게다가 일정한 조건으로 제한한 감각신경성 후각저하 환자군을 대상으로 스테로이드를 투여한 임상연구는 매우 드물다.
상기도 바이러스 감염 후 발생한 후각저하 환자 중 CT로 비부비동 질환을 확실히 배제한 환자군을 대상으로 경구 스테로이드를 투여하여 결과를 보고한 연구로는 Seo 등⁹⁾의 보고가 있다. 투여량은 일일 30 mg의 prednisolone으로 3일, 일일 20 mg으로 4일, 일일 10 mg으로 7일 일정으로 도합 총 14일간 경구투여를 하였으며 치료성적 확인은 투여 종료 2주 뒤에 이루어졌다. 28명 중 9명(32%)에서 의미있는 호전이 있었다. 그러나 이후에 이들의 후각역치가 호전된 상태로 잘 유지되고 있는지 또 다른 변화가 있었는지에 대해서는 아직 보고된 바 없다. 그리고 상기도 바이러스 감염 후 발생한 후각저하 환자 262명 중 별다른 치료 없이 1년이 경과한 후 증상이 호전된 환자의 비율이 32%였던 연구가 있다.¹⁰⁾ 따라서 스테로이드가 상기도 바이러스 감염 후 발생한 후각저하의 치료에 실제로 기여하는 것인지에 대해서는 좀 더 연구가 필요하다.
외상성 후각저하 116명에 대해 일일 60 mg의 prednisone으로부터 시작해서 일일 10 mg까지 감량을 하며 15일간 경구투여를 한 후 3개월간 추적관찰을 시도해 본 연구가 있다.¹¹⁾ 16.4%에서 호전이 있었다는 것이 이 연구의 결론인데, 실제 호전의 정도가 정량적으로 어떠한지, 임상적으로 의미가 있는 호전인지, 3개월간의 변화 추이는 어떠했는지 또는 3개월 이후의 후각역치의 변화는 없었는지 등에 대해서 기술이 잘 되어 있지 않다. 이 연구에서는 CT를 촬영하여 비부비동 질환 여부를 확인한 적이 없다. 경구 스테로이드 투여는 아니나, 외상성 후각저하 환자 27명의 비점막에 스테로이드를 직접 주사하여 후각의 호전이 오는 환자의 비율이 23.5%라고 보고한 연구가 있다.¹²⁾ 이 연구도 마찬가지로 CT로 비부비동 질환 여부를 사전에 확인한 적이 없다. 게다가 이 연구에서는 스테로이드 투여 전에 1/3 가량이 알리나민 테스트에 후각 양성반응을 보였다고 하였으며, 이는 병력상 외상성이지만 실제로는 감각신경성 후각이상이 아니라 전도성 후각이상인 환자들이 이 연구의 대상군에 다수 포함되어 있었을 가능성이 높다.
국소 비내분무 스테로이드 투여는 경구 스테로이드에 비해 효과가 현저히 떨어진다.^6,13) 경구 스테로이드를 사용하여 일시적으로 증상의 호전이 온 전도성 후각저하 환자에게 비내분무 스테로이드를 사용하면 호전 상태를 좀 더 장기적으로 유지할 수 있을 것이라고 생각되지만, 실제 비슷한 조건으로 시행했던 연구에서는 비내분무 스테로이드와 위약 스프레이의 사용에 따른 차이가 전혀 없었음이 보고된 바 있다.¹⁴⁾ 독일 연구팀에서는 후각저하의 치료에 음향진동을 이용한 aerosol atomizer를 이용해 prednisolone을 펄스 형태로 가압하며 비강 내로 투여시키는 pressure-pulsed inhalation steroid therapy라는 방법의(Fig. 1) 후각저하에 대한 치료성적을 보고한 바 있다.¹⁵⁾ 이 방법은 경구 스테로이드 투여 치료에 비교적 근접한 성적을 보여주었다. 그러나 이 방법이 비강 내로 투여된 다량의 스테로이드가 결국 위장관에서 전신적으로 흡수되어 나타나는 효과인지, 아니면 실제로 약제의 비강 내 국소적 침투를 향상시킨 것인지의 여부는 확실하지 않다.

Theophylline

Henkin과 Velicu¹⁶⁾는 후각 또는 미각 저하환자의 비점막의 점액이나 타액에서 cyclic adenosine monophosphate(cAMP) 또는 cyclic guanosine monophosphate(cGMP) 등의 농도가 정상보다 낮은 경우가 많다는 연구결과를 발표한 바 있다. 이러한 cyclic nucleotide들은 후각신경 또는 후각상피의 성장에 관여를 하는 것으로 생각되며,¹⁷⁾ 이들은 이를 바탕으로 phosphodiesterase inhibitor인 theophylline을 투여하면 cAMP나 cGMP의 농도가 증가되면서 후각이나 미각이 회복될 가능성이 있다는 가설을 세우고 임상연구를 진행하였다. 비강 점액에서 cAMP나 cGMP의 농도가 정상 이하로 낮은 312명의 후각저하 환자에게서 theophylline을 일일 200 mg 내지 800 mg까지, 기간으로는 최장 72개월까지 사용하였고, 완전히 정상으로 호전된 34명을 포함한 157명(50.3%)에서 호전되었다고 보고하였다.¹⁸⁾ 이 연구는 원인적 또는 병태생리적 분류에 따라 치료효과를 별개로 분석한 적이 없고 후각저하의 유형을 단지 증상의 정도에 따라 무후각, 저후각 유형 I, 유형 II, 유형 III 등 연구자만의 독특한 방법으로 분류하여 적용했다. 게다가 이 연구의 대상 피검자들 중에는 상기도 바이러스 감염, 외상, 비부비동 질환 등 전도성과 감각신경성 후각저하 환자들이 다같이 포함되어 있다. 이러한 연구 디자인으로 인해 theophylline이 어떤 유형의 후각저하에 어떻게 효과가 있는 것인지를 이 연구는 명쾌하게 설명하지 못한다.

아연(Zinc)

체내 미량 무기질 원소인 아연(zinc)과 후각과의 상관관계는 오래전부터 주목 받아오던 분야이다. 임상적으로는 감각신경성 후각저하 환자에게 zinc sulfate의 형태로 투여했을 때 일부에서 효과가 있는 것처럼 보이기도 했지만 전반적으로는 효과가 없다고 보고되었다.^19,20) 그러므로 적어도 zinc sulfate에는 치료제로서의 기대를 가질 수 없을 듯 하다. 임상연구는 아니나, 최근의 실험실 연구에 의하면 rat의 후각상피를 채취하여 electro-olfactogram을 측정하면서 아연을 나노입자의 형태로 후각원(odorant)과 혼합하여 노출시키면 electro-olfactogram의 반응성이 크게 증가함이 알려졌으며, 다른 무기질 금속원소의 나노입자와의 혼합노출에서는 전혀 증가하지 않았다.²¹⁾ 이렇듯 후각신경에 대한 아연의 긍정적 영향의 증거들이 있으므로 향후에도 지속적으로 연구되면 언젠가는 치료제 수준의 결과물이 등장할 수 있을 것으로 기대한다.

기 타 약 제

N-methyl-D-aspartate의 길항제(antagonist)인 caroverine을 투여하면 후구 이상의 후각중추 수준에서 피드백 억제작용을 줄여줌으로써 감각신경성 후각저하의 개선이 있으리라는 가설 하에 임상적으로 환자에게 caroverine을 4주간 투여하여 효과가 있었다는 연구보고가 2002년에 있었으나²⁰⁾ 이후 후속 연구보고가 없어 효과에 대한 추가적인 검증이 되지 않고 있다. 마찬가지로 항산화제이자 nerve growth factor 생성을 촉진하는 물질인 lipoic acid가 감각신경성 후각저하에 효과가 있을 수 있다는 가설 하에 평균 4.5개월간 투여하여 상기도 바이러스 감염 후 생긴 후각저하 환자들의 61%에서 호전을 경험했다는 연구보고가 역시 같은 연구그룹으로부터 2002년에 발표되었으나²²⁾ 이 또한 후속 연구보고가 전무하다. 비점액의 칼슘이온 농도에 변화를 주면 cAMP에 대한 반응성이 변화할 것이라는 가설 하에 환자의 후열에 sodium citrate buffer 용액을 직접 투여하여 74%의 환자에게서 호전을 경험했다는 보고가 있으나²³⁾ 이는 매우 일시적인 효과로서 임상적인 치료수단이라고 보기는 어렵다고 생각한다. 근년에 상기도 바이러스 감염 후 생긴 후각저하의 치료 수단으로 antiapoptotic agent인 minocycline이나 microcirculation enhancer인 Ginkgo biloba 등의 사용을 시도한 임상연구들이 있었으나 딱히 이렇다 할 치료성적을 보여주지 못했다.^9,24)

수술

비부비동 질환에 동반되는 전도성 후각저하의 경우 수술도 치료수단이 될 수는 있지만, 비부비동 질환에 대한 수술적 치료를 하더라도 후각의 호전 여부는 확실하게 보장 할 수 없는 경우가 대부분이다. 일례로 비용종과 함께 전도성 후각저하가 있던 경우 비내시경 수술로 비용종이 제거되고 부비동의 상태가 호전되었음에도 48%의 환자가 여전히 후각의 호전이 없거나 만족스럽지 못함을 호소하였다는 보고가 있다.²⁵⁾ 후각 회복을 목적으로 수술을 해도 중비갑개, 사상판 및 비중격 간의 유착으로 오히려 후각저하가 고착화 되는 경우가 있을 수 있다. 다른 증상에 비해 후각저하가 주된 증상인 환자라면 수술이 경구 스테로이드 등의 약제를 사용해서 얻는 개선효과를 상회하기 어려우므로 수술을 결정하는 데에는 신중함이 필요하다. Polyposis 환자에게서는 중비갑개를 아예 완전히 제거해버리는 술식이 후각을 호전상태로 유지하는 데 스테로이드의 사용을 능가하는 수준의 도움이 되었다는 보고가 있다.²⁶⁾

Transcranial Magnetic Stimulation

Repeated transcranial magnetic stimulation(rTMS)은 머리주변에서 반복적으로 빠르게 변하는 강자장을 조성하여 뇌내의 뉴런에 유도전류를 발생시키는 비침습적인 전기자극법이다(Fig. 2).^27,28) Henkin 등²⁹⁾은 환후각(phantosmia)이 있는 환자들을 대상으로 functional magnetic resonance image를 시행하여 환자들의 중추신경계에서 gamma-aminobutyric acid(GABA)가 저하되어 있음을 확인하였고, rTMS가 중추신경계에서 GABA나 glutamate를 증가시킬 수 있다는 점에 착안하여^30,31) rTMS를 환후각을 동반하는 후각저하 환자의 치료에 적용하는 연구를 수년간 진행하여 2011년에 발표하였다. 17명의 환자를 대상으로 0.8 내지 1.1 테슬러의 자장에서 rTMS를 시행하여 17명 중 2명은 반응이 없었고 15명의 환자가 호전되었는데 이들 중 2명은 5년간 재발이 없었으나 나머지 13명은 32주 내에 다시 환후각이 발생하고 후각역치가 저하되었다. 재발한 13명에게 rTMS를 두 번째 시행하였고 7명은 40개월 동안 재발이 없었으나 6명이 6개월 내에 재발하였다. 이들 6명에게는 세 번째 rTMS를 시행하였고 이후 최저 6개월, 최고 42개월까지의 추적 기간 동안 재발되지 않았다고 보고하였다.³²⁾ 이 연구에서는 17명의 대상환자 전원이 두부외상, 상기도 바이러스 감염, 약물에 의한 후각저하 등 모두 감각신경성 후각저하를 시사하는 병력을 가지고 있었고, 치료를 통해 임상적 의의가 있는 수준의 증상 호전을 달성한 것으로 보인다. 이 연구는 장기간 견고하게 진행되어 신뢰성이 높고, 따라서 rTMS가 향후 난치질환인 감각신경성 후각이상에 대한 획기적인 치료수단으로 부상할 가능성을 시사한다.

Olfactory Training

Hummel 등³³⁾은 인간의 후각 신경계에 가소성(plasticity)이 있고³⁴⁾ 훈련으로 후각능이 향상된다는 이론³⁵⁾에 착안하여 후각훈련법을 이용한 치료를 시도하였다. 40명의 감각신경성 후각저하 환자군을 대상으로, 1회에 후각자극물질 4가지 종류의 냄새를 종류별로 각기 10초씩 맡는 훈련을 아침 저녁으로 1일 2회씩 12주간 지속하는 후각능 자가훈련(olfactory self-training)을 시행하고, 후각훈련을 시행하지 않은 감각신경성 후각저하 환자군 16명을 대조군으로 하여 후각의 호전 정도를 연구하였다.³²⁾ 두 군간에는 후각역치 변화의 의미있는 차이를 보였다. 그러나 그 차이는 후각기능검사 점수의 통계적 차이일 뿐 실제로 환자들이 만족할 만한 수준의 증상 호전을 달성했는지에 대해서는 잘 드러나 있지 않다. 그래도 이러한 후각훈련방법은 비록 실패하더라도 의료비용이나 안전성 면에서 환자의 부담이 되는 부분이 매우 적으므로 향후 관심있게 지켜봐야 할 방법이라 생각된다.

결론

후각이상은 비교적 흔하고 노년이 될수록 더욱 증가하는 질환이지만, 실제 치료는 잘 되지 않아서 환자를 만족시키기가 어려운 질환이다. 일반적으로는 후각이 시각이나 청각 등에 비해서 중요도가 덜한 감각이라는 인식이 팽배해 있고 환자의 장애등급을 매기거나 노동력의 감정평가를 함에 있어서도 관련 규정을 찾아보면 그러한 인식이 고스란히 반영되어 있음을 알 수 있다. 그러나 사람에 따라서는, 특히 직업적인 문제에 있어서는 후각이 다른 감각 못지 않게 중요한 감각인 경우가 있다. 이비인후과 의사의 입장에서는 후각이상을 치료가 잘 되지 않는 질환으로 치부해 버려서는 안되며, 환자의 후각이상의 병태생리적 상황을 정확히 파악하고, 환자가 느끼는 후각이상의 고통을 진정으로 인식하고, 치료법 개발에 꾸준한 노력을 기울여야 할 것이다. 현재 후각에 대한 임상연구를 가장 활발하게 하는 그룹은 독일의 Dresden 의대의 Thomas Hummel 그룹이고, 미국 워싱턴 DC 후각미각연구소의 Robert I. Henkin 그룹은 임상과 기초를 연계하여 질 높은 연구성과를 꾸준히 보여주고 있다. 그 밖에도 전 세계적으로 후각이상의 치료에 관한 꾸준한 연구가 지속되고 있으므로 언젠가는 좋은 결실을 맺을 것이다.
이제까지는 후각저하 환자의 진단 및 치료에 있어 consensus에 기초한 가이드라인이 없었다. 앞으로는 병력에만 의존하는 진단은 지양되어야 하며 후각저하의 기전이 전도성 또는 감각신경성 인지를 증명하는 것에 1차적으로 진단의 초점을 맞춰야 한다. 이를 위해서는 CT 촬영을 이용한 후열의 개존도 확인이 필수가 되어야 할 것이다. 아울러 후각이상 질환에 대한 진단의 consensus 내지 가이드라인의 확립이 적어도 국내적으로라도 시급하다고 생각한다.

1. Landis BN, Hummel T. New evidence for high occurrence of olfactory dysfunctions within the population. Am J Med 2006;119(1):91-2.

2. Schubert CR, Cruickshanks KJ, Murphy C, Huang GH, Klein BE, Klein R, et al. Olfactory impairment in adults. Ann N Y Acad Sci 2009;1170:531-6.

3. Gaines AD. Anosmia and hyposmia. Allergy Asthma Proc 2010;31(3):185-9.

4. Seiden AM, Duncan HJ. The diagnosis of a conductive olfactory loss. Laryngoscope 2001;111(1):9-14.

5. Mueller C, Temmel AF, Toth J, Quint C, Herneth A, Hummel T. Computed tomography scans in the evaluation of patients with olfactory dysfunction. Am J Rhinol 2006;20(1):109-12.

6. Heilmann S, Huettenbrink KB, Hummel T. Local and systemic administration of corticosteroids in the treatment of olfactory loss. Am J Rhinol 2004;18(1):29-33.

7. Nishimura T, Teranishi S, Kawashima A, Ishimaru T, Miwa T, Furukawa M. Glucocorticoid enhances Na(+)/K(+) ATPase mRNA expression in rat olfactory mucosa during regeneration: a possible me-chanism for recovery from olfactory disturbance. Chem Senses 2002;27(1):13-21.

8. Sultan B, May LA, Lane AP. The role of TNF-α in inflammatory olfactory loss. Laryngoscope 2011;121(11):2481-6.

9. Seo BS, Lee HJ, Mo JH, Lee CH, Rhee CS, Kim JW. Treatment of postviral olfactory loss with glucocorticoids, Ginkgo biloba, and mo-metasone nasal spray. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009;135(10):1000-4.

10. Reden J, Mueller A, Mueller C, Konstantinidis I, Frasnelli J, Landis BN, et al. Recovery of olfactory function following closed head injury or infections of the upper respiratory tract. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006;132(3):265-9.

11. Jiang RS, Wu SH, Liang KL, Shiao JY, Hsin CH, Su MC. Steroid treat-ment of posttraumatic anosmia. Eur Arch Otorhinolaryngol 2010;267(10):1563-7.

12. Fujii M, Fukazawa K, Takayasu S, Sakagami M. Olfactory dysfunction in patients with head trauma. Auris Nasus Larynx 2002;29(1):35-40.

13. Mott AE, Cain WS, Lafreniere D, Leonard G, Gent JF, Frank ME. Topical corticosteroid treatment of anosmia associated with nasal and sinus disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997;123(4):367-72.

14. Blomqvist EH, Lundblad L, Bergstedt H, Stjärne P. Placebo-controlled, randomized, double-blind study evaluating the efficacy of fluticasone propionate nasal spray for the treatment of patients with hyposmia/anosmia. Acta Otolaryngol 2003;123(7):862-8.

15. Fleiner F, Lau L, Goektas O. Pressure-pulsed inhalation corticosteroid therapy in olfactory disorders: how we do it. Clin Otolaryngol 2010;35(5):429-34.

16. Henkin RI, Velicu I. cAMP and cGMP in nasal mucus related to severity of smell loss in patients with smell dysfunction. Clin Invest Med 2008;31(2):E78-84.

17. Papathanassiu A, Henkin RI. cAMP is present in human nasal mucus and may act as a growth factor in cells of the olfactory epithelium. FASEB J 2002;16:A1153.

18. Henkin RI, Velicu I, Schmidt L. An open-label controlled trial of theophylline for treatment of patients with hyposmia. Am J Med Sci 2009;337(6):396-406.

19. Aiba T, Sugiura M, Mori J, Matsumoto K, Tomiyama K, Okuda F, et al. Effect of zinc sulfate on sensorineural olfactory disorder. Acta Otolaryngol Suppl 1998;538:202-4.

20. Quint C, Temmel AF, Hummel T, Ehrenberger K. The quinoxaline derivative caroverine in the treatment of sensorineural smell disorders: a proof-of-concept study. Acta Otolaryngol 2002;122(8):877-81.

21. Viswaprakash N, Dennis JC, Globa L, Pustovyy O, Josephson EM, Kanju P, et al. Enhancement of odorant-induced responses in olfactory receptor neurons by zinc nanoparticles. Chem Senses 2009;34(7):547-57.

22. Hummel T, Heilmann S, Hüttenbriuk KB. Lipoic acid in the treatment of smell dysfunction following viral infection of the upper respiratory tract. Laryngoscope 2002;112(11):2076-80.

23. Panagiotopoulos G, Naxakis S, Papavasiliou A, Filipakis K, Papatheodorou G, Goumas P. Decreasing nasal mucus Ca++ improves hyposmia. Rhinology 2005;43(2):130-4.

24. Reden J, Herting B, Lill K, Kern R, Hummel T. Treatment of postinfectious olfactory disorders with minocycline: a double-blind, placebo-controlled study. Laryngoscope 2011;121(3):679-82.

25. Downey LL, Jacobs JB, Lebowitz RA. Anosmia and chronic sinus disease. Otolaryngol Head Neck Surg 1996;115(1):24-8.

26. Jankowski R, Bodino C. Olfaction in patients with nasal polyposis: effects of systemic steroids and radical ethmoidectomy with middle turbinate resection (nasalization). Rhinology 2003;41(4):220-30.

27. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 1985;1(8437):1106-7.

28. Griskova I, Höppner J, Ruksenas O, Dapsys K. Transcranial magnetic stimulation: the method and application. Medicina (Kaunas) 2006;42(10):798-804.

29. Henkin RI, Levy LM, Lin CS. Taste and smell phantoms revealed by brain functional MRI (fMRI). J Comput Assist Tomogr 2000;24(1):106-23.

30. Yue L, Xiao-Lin H, Tao S. The effects of chronic repetitive transcranial magnetic stimulation on glutamate and gamma-aminobutyric acid in rat brain. Brain Res 2009. [Epub ahead of print]

31. Cohen LG, Ziemann U, Chen R, Classen J, Hallett M, Gerloff C, et al. Studies of neuroplasticity with transcranial magnetic stimulation. J Clin Neurophysiol 1998;15(4):305-24.

32. Henkin RI, Potolicchio SJ Jr, Levy LM. Improvement in smell and taste dysfunction after repetitive transcranial magnetic stimulation. Am J Otolaryngol 2011;32(1):38-46.

33. Hummel T, Rissom K, Reden J, Hähner A, Weidenbecher M, Hüttenbrink KB. Effects of olfactory training in patients with olfactory loss. Laryngoscope 2009;119(3):496-9.

34. Wang L, Chen L, Jacob T. Evidence for peripheral plasticity in human odour response. J Physiol 2004;554(Pt 1):236-44.

35. Cain WS, Stevens JC, Nickou CM, Giles A, Johnston I, Garcia-Medina MR. Life-span development of odor identification, learning, and olfactory sensitivity. Perception 1995;24(12):1457-72.